Vigtigste / Analyser

Lysosomale lagringssygdomme

Analyser

Lysosomale lagringssygdomme (LPN) er en stor klasse af arvelige metaboliske sygdomme, der omfatter ca. 40 nosologiske former. Molekylære mekanismer for etiopathogenese af LBN er ens. Alle er skyldes genetiske ændringer.

N. V. Olkhovich, leder af det biokemiske laboratorium for det medicinske genetiske center, UDSB OKHMATDET, Kiev

Lysosomale lagringssygdomme (LPN) er en stor klasse af arvelige metaboliske sygdomme, der omfatter ca. 40 nosologiske former. Molekylære mekanismer for etiopathogenese af LBN er ens. Alle er forårsaget af genetiske ændringer i lysosomale enzymer, der styrer processen med intracellulær spaltning af sådanne makromolekyler som glycosaminoglycaner, glycolipider, glycoproteiner. Patogenetiske konsekvenser af disse ændringer er intra-lysosomal akkumulering af uklare makromolekyler og en forøgelse af antallet af lysosomer i cellerne i forskellige væv i kroppen, som morfologisk manifesterer som tilstedeværelsen af ​​såkaldte "skummende" celler i disse væv. Sådan ophobning fører til forstyrrelse af cellernes normale funktion og deres død. Jo stærkere enzymets funktion er svækket ved mutation, jo hurtigere kommer cellernes død i vævene, og jo hurtigere går sygdommen frem.

Akkumuleringen af ​​usplettede makromolekyler i LBN'er kan være signifikant, hvilket i de fleste tilfælde forårsager uforeneligheden af ​​disse sygdomme med livet. For eksempel når man med Tay-Sachs-sygdommen vægten af ​​det akkumulerede gangliosid 10-15% i forhold til den tørre masse af hjernen. Imidlertid er omvendte eksempler også kendt, blandt hvilke er Krabbe- og Fabry-sygdommene. Akkumuleringen af ​​ufordøjede metabolitter i disse sygdomme er moderat og er ikke engang et pålideligt diagnostisk tegn.

Afhængig af arten af ​​de akkumulerede makromolekyler er der fire LBN-grupper: mucopolysaccharidoser, mucolipidoser, glycoproteinose og sphingolipidoser.

De kliniske egenskaber, alder af forekomsten og sværhedsgraden af ​​de enkelte sygdomme i disse grupper varierer inden for ret brede grænser. De bestemmes af sygdommens genetiske egenskaber, den fysiologiske betydning af den muterede metaboliske vej og det målvæv, hvor uformede makromolekyler akkumuleres.

Akkumulering af metabolitter i parenkymorganer i visse sygdomme fører således til udvikling af hepatosplenomegali hos patienter med udseende af sådanne tegn på hypersplenisme som anæmi og trombocytopeni (Gaucher-sygdom, mucopolysaccharider); mens en række sygdomme opstår uden involvering af lever og milt i den patologiske proces af ophobning (metakromatisk leukodystrofi, Fabry og Krabbe sygdomme).

Akkumuleringen af ​​metabolitter i knoglevæv bidrager til udviklingen af ​​en lang række sygdomme, der betegnes som "multipel dysostose". Der er også ændringer i leddene, ofte med begrænset bevægelse i dem (mucopolysaccharidoser, mucolipidoser, Gauchers sygdom). Selv om nogle sygdomme ikke har tegn på knogleskade (metakromatisk leukodystrofi, Fabry og Krabbe sygdomme).

Akkumuleringen af ​​ufordøjede makromolekyler i nervesystemet forårsager som regel degenerative ændringer i centralnervesystemet og udvikling af mental retardation hos patienter (metakromatisk leukodystrofi, Krabbe-sygdom, mucopolysaccharidoser, mucolipidoser, glycoproteinose). Imidlertid forekommer nogle sygdomme uden involvering af nervesvæv i den patologiske proces af akkumulering og er karakteriseret ved normal intellektuel udvikling af patienter (Gaucher-sygdom type I og Fabry).

En række sygdomme fra grupperne af mucopolysaccharidose, mucosolipidose og glycoproteinose adskiller sig fra patienternes karakteristiske udseende. De fleste af disse patienter er præget af grove, groteske ansigtsgenstande, hvor brugen af ​​navne på disse sygdomme "gargoilisme" er forbundet med tidligere. Udseendet af patienter, der lider af andre lysosomale sygdomme, såsom Gauchers sygdom, metakromatisk leukodystrofi, Fabrys sygdom, har ingen egenskaber.

Således er den kliniske polymorfisme af lysosomale lagringssygdomme ganske klart udtrykt. På trods af dette er der tegn, som er karakteristiske for alle sygdomme i denne klasse, nemlig:

  • polysystem, dvs. involvering af mange organer og væv i den patologiske proces;
  • progressiv kursus - sygdoms begyndelse og progression efter en periode med normal udvikling.

De fleste af disse sygdomme fører til tidlig handicap og tidlig død. Kun få former for sygdom er præget af en næsten normal forventet levetid. De siger, at sådanne børn dør tre gange: først i forældrenes sind, når de diagnosticeres, så når barnet er placeret i en specialiseret institution, hvis de sender ham der og endelig når patienten virkelig dør. Sjældenes håbløshed og alvorlige genetiske forudsigelser udgør et komplekst psykologisk problem i familien. Manglen på effektive måder at behandle disse svækkende neurodegenerative sygdomme kræver enorm takt fra lægen, der beskæftiger sig med forældre til syge børn. Det er svært at formidle den ødelæggende virkning på familien, som har en hurtig forringelse og det uundgåelige død af et tidligere sunde barn.

Derfor er udviklingen af ​​en effektiv behandlingsmetode, mindst en sygdom fra denne gruppe af fatale sygdomme, ekstremt vigtig. Det første virkelige skridt i denne retning var udseendet i 1991 af en metode til behandling af Gauchers sygdom ved anvendelse af en modificeret form af enzymet, der mangler i denne sygdom.

Gauchers sygdom er en arvelig sygdom fra gruppen af ​​sphingolipidose forårsaget af utilstrækkelig aktivitet af et af de lysosomale enzymer, glucocerebrosidase, som er involveret i hydrolysen af ​​glucocerebrozid. Som et resultat akkumulerer glucocerebroside i lysosomer af makrofager med dannelsen af ​​Gaucher-celler, som er et karakteristisk træk ved denne sygdom. Disse celler er fyldte med rødmælk i milten, leverens sinusoider, lymfeknuder, knoglemarv, såvel som mange andre væv.

Smerteløs splenomegali er normalt det tidligste symptom på Gauchers sygdom. Hvis miltvolumenet normalt ligger i området 50-200 cm3, så er det hos patienter med Gauchers sygdom 1500-3000 cm3, i nogle tilfælde op til 10.000 cm3 eller mere. I de mest alvorlige tilfælde kan miltenes vægt nå op på 20% af patientens kropsvægt. Hos de fleste patienter udvikler hypersplenisme parallelt med pancytopeni og hæmoragisk diatese.

Selvom udvidelsen af ​​leveren og dens dysfunktion i Gauchers sygdom er fælles for alle former for sygdom, er tilfælde af alvorlig leverinsufficiens sjældne. Leverens volumen er som regel 1,5-2 gange større end normalt, men i svære tilfælde kan den øges 10 gange.

Hovedårsagen til vedvarende handicap i denne sygdom er en af ​​de vigtigste komplikationer - skeletets nederlag. Ændringer i knoglevæv er en konsekvens af udskiftning af de normale elementer i knoglemarven ved Gauchers celleinfiltrater, der ledsages af forstyrrelser af normale fysiologiske processer. Bonepatologi forekommer hos ca. 75% af patienterne, der lider af Gauchers sygdom. Lårbenet er normalt påvirket først, så de andre rørformede knogler og rygsøjlen. Akkumuleringen af ​​Gaucher-celler i knoglesubstansen forårsager udseende af osteolytisk foci, hvilket fører til ødem, en stigning i intraosøst tryk og akutte smertefornemmelser, der er kendt som "knoglekriser".

Det skal bemærkes, at Gauchers sygdom er en gruppe af tre klinisk forskellige, men genetisk fælles nosologiske former. Ud over de ovennævnte symptomer, som er karakteristiske som regel for alle typer Gauchers sygdom, er der en grundlæggende forskel mellem de typer, der består i tilstedeværelse og hastighed af progression af neurologiske komplikationer. Så den første, mest almindelige type af denne sygdom påvirker ikke nervesystemet; Hovedfunktionen er en stigning i parenkymale organer med en primær læsion af milten. Den anden og tredje type er karakteriseret ved udvikling af neurologiske komplikationer hos patienter i forskellige aldre.

I tilfælde af uklar splenomegali (med og uden hæmoragisk diatese) hos en patient af enhver alder, især i tilfælde af smertefri forstørring af milten i kombination med andre patologiske manifestationer af lever og skelet, skal man altid huske på sandsynligheden for en patient med Gauchers sygdom.

Tilstedeværelsen af ​​Gaucher-celler i knoglemarv og andre væv med høj sandsynlighed bekræfter diagnosen af ​​Gauchers sygdom. Det kan dog ikke accepteres som grundlæggende, da sådanne celler også findes i andre lysosomale sygdomme (Niemann-Pick-sygdom og andre). Derfor er det nødvendigt at bestemme aktiviteten af ​​det mutante enzym i perifere blodlegemer for at bekræfte diagnosen sammen med en histologisk undersøgelse af knoglemarv.

Et diagnostisk program for arvelige lysosomale oplagringssygdomme, herunder Gauchers sygdom, findes i laboratoriet i Kiev Medical Genetic Center for det ukrainske børns specialiserede hospital OKHMATDET. UDSB OKHMATDET, de regionale medicinsk-genetiske centre og andre medicinske institutioner i Ukraine gennemfører i nært samarbejde med Center for Pediatrisk Onkohematology omfattende kliniske og laboratorieundersøgelser af patienter med denne patologi.

Indtil for nylig tilbød medicin kun symptomatiske behandlinger for Gauchers sygdom. Den eneste måde at lindre sådanne alvorlige manifestationer af hypersplenisme, såsom anæmi og trombocytopeni, var at fjerne milten. Splenektomi hos disse patienter muliggjorde midlertidig lindring. Akkumuleringen af ​​ufordøjet glucocerebroside i kroppen stoppede imidlertid ikke, og den største byrde i mangel af milten lå på knoglevævet. Således førte denne operation til accelerationen af ​​ødelæggende forandringer i skeletsystemet.

Ved isolering og oprensning af glucocerebrosidase blev det muligt at erstatte det mutante enzym hos patienter. Et årtiers erfaring med enzymudskiftningsterapi rundt om i verden tyder på, at denne behandling stopper sygdommens fremgang, hjælper med at vende udviklingen af ​​symptomer på Gauchers sygdom og forbedrer patienternes livskvalitet betydeligt. I dag modtager tusindvis af patienter med Gaucher-sygdom over hele verden intravenøse injektioner af modificeret humant glucocerebrosidase. I Ukraine modtager to børn specifik behandling som humanitær hjælp fra Jenzime.

I dag er Gauchers sygdom blandt de lysosomale sygdomme i akkumuleringen en speciel position af modellsystemet, ifølge hvilket undersøgelsen af ​​alle andre nosologiske former for en så omfattende klasse bør udvikles. For denne patologi er der etableret en primær biokemisk defekt, strukturen af ​​det normale protein og det normale gen er undersøgt, og en metode til enzymudskiftningsterapi er blevet udviklet og introduceret i praksis. I øjeblikket modtager patienter med Fabry, I og II typer af mucopolysaccharidosisygdomme specifik behandling i udlandet, ligesom lignende metoder til at korrigere Pompes sygdom er i kliniske forsøg, og der gennemføres undersøgelser om muligheden for at anvende genterapi til dette formål.

Takket være succesen med genetik og moderne medicinsk videnskab bliver den effektive behandling af arvelige sygdomme en realitet, reducerer smerte og lidelse hos mange mennesker, giver håbløse patienter håb om et fuldt liv.

IX International Student Scientific Conference Student Videnskabeligt Forum - 2017

Mange tak, glad for at du kunne lide det.

"Vryatli" er det bedste ord i kommentaren til dette forum.

Interessant artikel, bevidst tilbragte tidslæsning. Tak til forfatteren!

Vrijatli land har en vis værdi, jeg tror, ​​at skadelige stoffer fra landet ikke bliver mere sikre.

Interessant nok er det noget krøllet, men den generelle ide er ganske godt formidlet.

Måske afhænger ingrediensernes kvalitet af landet?

Denne artikel berørte mig virkelig. At vide, at vi alle lever med parasitter inde, er én ting, men at se sådan skræmmende statistik er en anden. Forfatteren er godt klaret, at han så korrekt forklarede dette problem. Jeg håber at studere dette problem, jeg vil fortsætte og videre og lignende artikler vil blive skrevet. Men det vigtigste opgave ved ethvert sådant arbejde er at informere folk. At formidle essensen af ​​problemet og interessen. Det er jo ikke for ingenting, at de siger: "Vær advaret - det betyder at du er bevæbnet!"

Nyttig artikel og jeg råder alle til at læse

Jeg er meget glad for at nogen har at gøre med dette problem, og der er i det mindste nogle kampmålinger. Jeg kunne godt lide præsentationen af ​​materialet, en behagelig skrivestil. Nyttig artikel!

LYSOSOMAL Akkumuleringssygdomme

På grund af ufuldkommenhed af enzymer forekommer uhensigtsmæssig akkumulering af substratet inden lysosomerne (forårsager et andet navn for denne gruppe af sygdomme - lagring sygdomme), som fører til forringet kropsfunktion af forskellige vævsceller og som følge heraf, forekomst af kliniske symptomer på svær progressiv sygdom med læsioner af mange organer og systemer.

Lysosomale oplagringssygdomme er sjældne (forældreløse) sygdomme. Frekvensen af ​​de enkelte former varierer fra 1:40 000 til 1: 1 000 000 og mindre hyppigt; Den totale frekvens er 1: 7000-1: 8000 nyfødte. I nogle lande forsøger man at foretage en massescreening for disse sygdomme.

De bedst undersøgte lysosomale syndromer hos børn med mulighed for udskiftning enzymterapi er sygdomme lipidakkumulering, hvoraf den mest velkendte og ligner i kliniske, morfologiske ændringer af sygdom Gauchers sygdom Niemann - Pick og lysosomal sur lipase mangel. Alle disse sygdomme har to muligheder debut (det første leveår i alderdommen), generelle betydning af det kliniske billede (systemiske læsioner, tilstedeværelsen af ​​hepatomegali eller hepatosplenomegali, væksthæmning, anæmi, cytopeni, udvikling af leversvigt i finalen af ​​sygdommen), samt sandsynlighed for relativt gunstigt og ugunstigt (med et tidligt dødelig udfald) kursus. For at forstå lysosomale lagringslidelser er det nødvendigt at identificere specifikke primære celletyper involveret i sygdomsprocessen. I patogenesen af ​​lysosomale opbevaringssygdomme spiller makrofager og monocytter rollen som de vigtigste berørte celler, der akkumulerer det primære substrat i lysosomer og forekommer i næsten alle organer og væv.

I øjeblikket udmærker sig følgende grupper af lysosomale oplagringssygdomme: 1) mucopolysaccharidoser; 2) lipidoses (sfingolipidozy - GM1- GM2-gangliosidose, og Gauchers sygdom, galaktosialidoz, Farber granulomatose, leukodystrofi, Niemann-Picks sygdom type A og B, etc.). 3) mucolipidose, 4) glycoproteinose (fucosidose, sialidose, mannosideois, type II glycogenlager sygdom - Pompes sygdom, Danone's sygdom, etc.); 5) neuronal ceroid lipofuscinose; 6) Andre akkumulationssygdomme (Niemann-Pick type C-sygdom, Wolman's sygdom, kolesterolakkumulationssygdom, cystinose, Sal's sygdom, pycnodisostose, etc.).

Sygdomme af lipidakkumulering er kendetegnet ved en række permanente tegn:

1) komplekse lipider akkumuleres i vævene, hvis strukturelle bestanddel er ceramid;

2) syntesehastigheden af ​​lagret lipid er sammenlignelig med hastigheden af ​​dets biosyntese hos raske mennesker;

3) i disse sygdomme er der mangel på et specifikt enzym i de lysosomer der er nødvendige for hydrolysen af ​​lipidet;

4) graden af ​​reduktion af enzymaktivitet i alle væv er det samme.

Under hensyntagen til alle de ovennævnte tegn er der udviklet særlige metoder til diagnosticering af disse sygdomme. Det har også været muligt at identificere heterozygote bærere af defekte gener, der er ansvarlige for udviklingen af ​​disse sygdomme, og at bestemme sphingolipodistrofi hos fosteret.

Gauchers sygdom.

I 1882 beskrev Philippe Gaucher først en tidligere ukendt sygdom hos en 32-årig kvinde med svær splenomegali og usædvanlige store celler i milten, som han kaldte miltets primære epiteliom. I det tyvende århundrede. Det blev bevist, at sygdommen beskrevet af F. Gaucher er systemisk, tilhører gruppen af ​​medfødte og har flere kliniske muligheder, der afviger i graden af ​​inddragelse af centralnervesystemet (CNS).

Autosomal recessiv sygdom, som er baseret på en misdannelse uundværlig enzym beta-glucocerebrosidase, hvilket resulterer i metabolisk substrat - glucocerebrosid (membran fedt) akkumulerer i makrofager (kaldet Gaucherceller), som massivt infiltrere mange organer og systemer (lever, milt, lunger, knoglemarv, knogler, central og perifert nervesystem) i strid med deres funktioner. Kronisk multisystem progressiv sygdom.

Epidemiologi BG panetnisk sygdom, hvis hyppighed er 1: 40.000 - 1: 70.000 levende nyfødte. I Ashkenazi-jødernes befolkning (indvandrere fra Østeuropa) er hyppigheden af ​​forekomsten af ​​denne sygdom højere og når 1: 450-1: 1000.

Afhængig af det kliniske forløb skelnes der tre typer af Gauchers sygdom:

· Type 1 - Ikke-neuronopatisk (hyppigst).

· Type 2 - infantil eller akut neuropatisk,

· Type 3 - subakut neuropatisk.

I type 2 og 3 er nervesystemet involveret i den patologiske proces, så de kaldes neuronopatiske. Kliniske manifestationer af HB type 1 varieres. Alderen af ​​manifestation af sygdommen varierer fra 0 til 60 år. BG type 1 har et kronisk kursus. Det kliniske billede er præget af en progressiv stigning i parenkymale organer (lever og milt), pancytopeni og patologi af de skeletformede knogler.

De vigtigste kliniske symptomer på HB-type

· Bonesmerter (knoglekriser),

· Forringet mobilitet i leddene på grund af aseptisk nekrose

· Forsinkelse af fysisk og seksuel udvikling

De vigtigste symptomer på sygdommen i HB type 2 forekommer i de første 6 måneder af livet. Sygdomsforløbet skrider hurtigt frem. Det kliniske symptomkompleks indeholder tegn på skade på nervesystemet og indre organer:

· Overtrædelse af svelgning, gagging, ofte kompliceret ved aspirations lungebetændelse

· Bilaterale faste strabisme,

· Progressive pyramidale lidelser (tetraparese, hyperrefleksi, positivt Babinsky-symptom og andre patologiske reflekser;)

· Progressiv retardation af den psykomotoriske udvikling og tab af tidligere erhvervede færdigheder

· Tonic-klonisk og andre typer af konvulsive anfald, der er resistente mod antikonvulsiv terapi.

Det vigtigste træk ved de kliniske manifestationer af BG type 3 er, at sammen med læsioner af parenkymorganer (hepatosplenomegali) observerede neurologiske manifestationer ligner dem med type 2 BG men mindre stærkt udprægede og forekommer sædvanligvis i alderen 6 til 15 år senere :

· Fald i intelligens (fra mindre ændringer til svær demens)

· Forstyrrelser i tale, skrivning

· Adfærdsmæssige ændringer, episoder af psykose

· Generelle tonisk-kloniske krampeanfald, myokloniske anfald. I de fleste tilfælde er sygdomsforløbet langsomt progressivt.

Når du samler historie og klager, bør du være opmærksom på tilstedeværelsen af:

· Forsinket fysisk og seksuel udvikling

· Svaghed, træthed, hyppige respiratoriske infektioner

· Manifestationer af spontan hæmoragisk syndrom (i form af subkutane hæmatomer, blødning af slimhinderne) eller langvarig blødning under små kirurgiske indgreb;

· Smerter i knogler og led recept, natur og lokalisering af smerte, tilstedeværelsen af ​​knoglebrud i fortiden;

· Tidligere splenektomi (helt eller delvis);

· Neurologiske symptomer (oculomotorisk apraxi eller konvergent skævhed, ataksi, tab af intelligens, sensorisk svækkelse osv.);

· Familiehistorie (forekomst af splenektomi eller de ovennævnte symptomer hos søskende).

Generel terapeutisk undersøgelse omfatter måling af højde og kropsvægt, kropstemperatur, vurdering af tilstanden i det osteoartikulære system; identificere tegn på hæmoragisk syndrom, hepatosplenomegali, lymfadenopati, og en slags hyper-pigmentering af huden i området ved knæene og albuerne, karakteristisk for patienter med BG.

Diagnosen er baseret på bestemmelse af aktiviteten af ​​glucosidase i leukocytter eller kulturer af fibroblaster (mindre end 30% af normen) samt på bestemmelse af Gaucher-celler i knoglemarvsbiopsier.

Tidligere lød diagnosen LB som en sætning, da der ikke var nogen specifik behandling, var det begrænset til symptomatisk behandling med den minimale mængde reel hjælp til patienten.

Gauchers sygdom tjente som prototype for den kliniske beskrivelse og fænotypiske variabilitet af mere end 50 lysosomale lagringssygdomme, hvis årsag er nedsat funktion af mere end 300 lysosomale enzymer eller lysosomale membranproteiner.

2) En mangel på lysosomalsyre lipase (DLCL) er forbundet med en mutation af LIPA genet i det kromosomale locus 10q23.31, som koder for de hydrolaser, der er involveret i nedbrydningen af ​​cholesterol og triglycerid lysosomale estere. DLKL manifesterer sig klinisk i to fundamentalt forskellige fænotyper: med tidlig manifestation, kendt som Wolmans sygdom (beskrevet i 1956) og senere kaldet cholesterol ester-akkumulationssygdom (først beskrevet i 1963). Tidlig manifestation af syre lipasemangel forekommer med en frekvens på 1/140 000-1 / 350 000.

Wolman sygdom er en sjælden genetisk lidelse præget af fuldstændig fravær af et enzym kendt som syre lipase. Dette enzym er nødvendigt for nedbrydning af visse fedtstoffer (lipider) i kroppen. Uden dette enzym vil visse fedtstoffer akkumulere i væv og organer i kroppen, hvilket forårsager forskellige symptomer og manifestationer. Wolman sygdom kan forårsage oppustethed eller mavesvulmen, opkastning og en signifikant stigning i leveren eller milten (hepatosplenomegali). Livstruende komplikationer udvikler sig ofte i barndommen. Wolman sygdom er forårsaget af mutationer i LIPA genet. Forstyrrelsen har en autosomal recessiv tilstand af arv. Wolmans sygdom er den mest alvorlige manifestation af LIPA-mangel. Mildere former for lidelsen er kendt som mangel på cholesterol esteropbevaring.

Wolmans sygdom er en yderst sjælden sygdom, der udvikler sig i mænd og kvinder i lige store mængder. Mere end 50 tilfælde er beskrevet i medicinsk litteratur. Dog kan nogle tilfælde forblive udiagnostiserede eller nogle patienter kan blive diagnosticeret forkert. Wolmans sygdom blev opkaldt efter en af ​​lægerne, der først beskrev denne lidelse i 1956.

Wolman sygdom er forårsaget af en mutation af LIPA genet. Denne mutation er arvet (et autosomalt recessivt træk). Forskerne fastslog, at LIPA genet er placeret på den lange arm (q) af kromosom 10 (10q24-Q25). LIPA genet koder for en sur lipase (enzym). Dette enzym er nødvendigt for nedbrydning af visse fedtstoffer i kroppen, især kolesterol (især kolesterolestere) og i mindre grad triglycerider. Uden et ordentligt niveau af dette enzym begynder fedt at ophobes og beskadige forskellige organer og væv i kroppen.

symptomer og manifestationer af Wolmans sygdom bliver tydelige lige efter fødslen, normalt i løbet af de første par uger af livet. Syge babyer kan udvikle oppustethed, såvel som en signifikant stigning i leveren og milten (hepatosplenomegali). Scars (fibrose) på leveren kan også udvikle sig i nogle af dem. I nogle tilfælde kan væske ophobes i bukhulen (ascites).

Spædbørn med Wolmans sygdom har alvorlige fordøjelsessygdomme, herunder dem, hvor en person normalt ikke absorberes næringsstoffer. Absorptionsforstyrrelser forbundet med Wolmans sygdom fører ofte til vedvarende opkastning, hyppig diarré, steatorrhea og underernæring. På grund af disse komplikationer ved fordøjelsen har børn en tendens til at holde op med at vokse og blive ved med den forventede hastighed for deres alder og køn.

Udvidelsen af ​​leveren, milten og buken i maven kan føre til udvikling af en navlestreg, en tilstand, hvor indholdet i bukhulen kan trænge ind i det abnormale hul i mavemuren nær navlen. Yderligere symptomer og manifestationer kan omfatte: gulvning af huden, slimhinderne og øjnene (gulsot), vedvarende lavfrekvent feber og dårlig muskeltonus (hypotension). Spædbørn kan vise forsinkelser i udviklingen af ​​motoriske færdigheder.

Calcium kan akkumulere i nyrerne (forkalkning). Denne forkalkning kan forstyrre produktionen af ​​vigtige hormoner, og derfor kan denne begivenhed påvirke stofskiftet, blodtrykket, immunsystemet og andre vitale processer i kroppen.

Spædbørn med Wolmans sygdom kan også miste tidligere erhvervede psykomotoriske færdigheder. Med alderen forværres symptomerne og problemerne ved Wolman's sygdom ofte, og det kan i sidste ende føre til udvikling af livstruende komplikationer, herunder ekstremt lave niveauer af cirkulerende røde blodlegemer (alvorlig anæmi), leverdysfunktion eller mangel på sværhedsgrad samt svær svaghed, ofte forbundet med vægttab og muskel tab.

Specifik behandling af Wolman's sygdom eksisterer ikke. Behandlingen vil kun blive rettet mod specifikke symptomer, der manifesterer sig i hver person. Korrekt ernæring kan opretholdes intravenøst. Hvis binyrerne ikke fungerer korrekt, vil lægerne ordinere de nødvendige lægemidler.

3) Mucopolysaccharidose.

Blandt alle akkumulationssygdomme i pædiatrisk praksis forekommer mucopolysaccharidos oftest. I denne patologi, som følge af en mangel på lysosomale enzymer, ændres katabolismen af ​​hovedstoffet af bindevæv, glycosaminoglycaner. Glycosaminoglycaner akkumuleres i lysosomer, hvilket fører til bruttocellulær patologi og udseendet af et karakteristisk klinisk billede.

De første oplysninger om mucopolysaccharidose optrådte i 1917, da C. Hunter beskrevet i to brødre i 8 og 10 år ændringer i muskuloskeletalsystemet, hepatosplenisk og kardiomegali samt en mindre nedgang i intelligens. To år senere observerede G. Gurler et identisk, men mere alvorligt klinisk billede af sygdommen hos to drenge, der ikke var forbundet med blod. Derefter tjente den eksterne lighed mellem patienter med figurer, der prydede Notre Dame-katedralen i Paris, som grundlag for en forening af denne gruppe af sygdomme, der hedder gargoilisme. I 1952 isolerede G. Brante fra patientens lever en fraktion indeholdende hexosamin og uronsyre.

Sygdomme er karakteriseret ved vækstretardering, uforholdsmæssig struktur af skeletet (kort torso og nakke, lange lemmer), grove facial features, knogleredskaber (brystbenet, kraniet, rygsøjlen, lemmerne), stivhed af store og små ledd. Som regel noteres sjældne tænder, degeneration af tandemalje, adskillige karies, macroglossia, hypertelorisme i øjnene, nedsunket næse, lavløjne ører, hepatosplenomegali, inguinal-scrotal og navlestrengninger, hypertrofi af lymfoid pharyngeal ring. Typisk patologi i centralnervesystemet (nedsat intelligens, ofte ret groft), sygeorgan (hornhindeopacitet, glaukom), kardiovaskulær system (ofte hjerteventilfejl) og hørelse (høretab) er normalt fraværende i nyfødtperioden eller tidligt i det første år af livet. De er vist ved de slettede symptomer på ændring af ydre egenskaber i et ansigt og gradvist fremskridt. Sammentrykning af ansigtsgenstande bliver kun synlig for den opmærksomme læge og med nøje observation af barnets udvikling.

De hyppigste mutationer i mucopolysaccharidose type I hos europæere er Q70X og W402X, mens mutationen R89Q iagttages hovedsagelig i japansk. I den russiske befolkning er forekomsten af ​​W402X og Q70X alleler 4 og 44%, som er tættest på befolkningen i de skandinaviske lande (henholdsvis 17 og 62%) og adskiller sig væsentligt fra de angelsaksiske indbyggeres befolkning.

Molekylær genetisk bekræftelse af diagnosen er ekstremt vigtig for valget af behandlingstaktik for hver type mucopolysaccharidose. I øjeblikket har kun tre typer mucopolysaccharidose (I, II og VI) udviklet genetisk manipulerede lægemidler, der med succes anvendes i mange lande rundt om i verden, herunder Rusland.

4) Niemann-Pick-sygdommen blev beskrevet i slutningen af ​​1920 takket være Albert Niemann og Ludwig Picks arbejde. Dette er en heterogen gruppe af autosomale recessive lidelser, der manifesteres ved lipidakkumulering, hvoraf almindelige kliniske tegn er hepatosplenomegali og sphingomyelinaflejring i reticuloendoteliale og parenkymale væv, med eller uden CNS-involvering. Grundlaget for sygdommen er manglen på syre sphingomyelinase, hvilket fører til den patologiske ophobning af sphingomyelin i leveren, milten, lungerne. Årsagen til manglen på syre sphingomyelinase er mutationer af SMPD1 genet. Patologisk akkumulering af sphingomyelin i celler af monocyt-makrofag-serien af ​​reticuloendotelialsystemet manifesteres af hepatosplenomegali, interstitiel lungesygdom og knoglemarv infiltration. Akkumuleringen af ​​sphingomyelin forekommer i utero, fundet i den 12. uge. drægtighed.

1958 Crocker foreslog klassificering af Niemann-Pick-sygdommen. Type A er karakteriseret ved alvorlig tidlig læsion af centralnervesystemet og massive viscerale og cerebrale sphingomyelinaflejringer. Type B har et kronisk forløb med skade på de indvendige organer, men uden eksplicit involvering af centralnervesystemet. Type C er karakteriseret ved subakut CNS involvering med langsom eller moderat progression, moderate viscerale aflejringer.

De mest undersøgte to varianter af strømmen: type A og B.

Type A (infantil form) har tegn på en hurtigt fremskreden neurodegenerativ sygdom og manifesteres af alvorlig hepatosplenomegali, progressive psykomotoriske lidelser og et fatalt udfald i de første år af livet. aktivitet

sphingomyelinase i type A er fra 1 til 10% sammenlignet med normen. Type B er karakteriseret hovedsageligt af viscerale lidelser med udviklingen af ​​hepatosplenomegali, lungeskader. Patienter kan leve efter ungdom og voksenalder. En intervenerende fænotype, betegnet type A / B, kan omfatte neurologisk svækkelse, moderat udvikling af intellektuel udvikling, ændringer i

fundus typen "kirsebærben" og viscerale lidelser karakteristisk for type B.

Type C (den tredje type Niemann-Pick-sygdom) er en helt anden sygdom baseret på mutationer i NPC1- og NPC2-generne og en lidelse i kolesteroltransport. NPC1-genet (Gene ID 4864) har en meget bred vifte af mutationer, og det er derfor ikke muligt at identificere en klar forbindelse mellem niveauet af mutation, det kliniske billede, tidspunktet for manifestationen af ​​sygdommen og kursets sværhedsgrad.

Sygdommen kan manifestere fra nyfødt til 39 år. Indtil de tidlige 90'ere. Tyvende århundrede. Niemann-Pick-sygdommen, type C, blev diagnosticeret meget sjældent. Som regel sker død i denne type i en alder af 10-25 år, men forventet levealder varierer fra flere dage af livet til 60 år og mere. Manifestationerne af neurologiske lidelser er forudset af tegn på skader på leveren, milten og i mindre grad til lungerne.

Incidensen af ​​Niemann-Pick-sygdom, type C, er 1/120 000. Hos 15% af patienterne kan tegn på systemisk sygdom være fraværende eller være minimal, hvilket gør det vanskeligt at foretage en diagnose.

5) Mucolipidose.

Mucolipidosis type II, eller I-celle sygdom, som er

arvet på en autosomal recessiv måde. Genet for mucolipidose II (GNPTA) er kortlagt på den lange arm af kromosom 4, på stedet q 21 - q23-4q21 - q23. Patologi skyldes manglen på det lysosomale enzym N-acetylglucosamin-1-phosphotransferase, som er involveret i behandling og transport af enzymer i lysosomer.

Sygdommen manifesterer sig fra fødslen. Kliniske symptomer ligner meget type I

mucopolysaccharidose - Hurlers syndrom. Patienterne går kraftigt bagud og har markerede ændringer i skelet: kort hals og bryst, medfødt forskydning af hofteledene, leddets kontraktur, hypotoni, brok, knoglefrakturer, føddernes equinovarus deformitet. Craniofacial anomalier er bemærkelsesværdige: grove facial features, små øjenstik, moderate exophthalmos, hævede øjenlåg, tyggegummihyperplasi. Hepatosplenomegali og hornhindeforstyrrelser er normalt fraværende. Mental retardation er normalt alvorlig.

Diagnostik og differentialdiagnostik er baseret på detektion i serum,

urin og cerebrospinalvæske hos patienter med en kraftig stigning (ved hundredvis af gange i forhold til norm) niveauet af en række lysosomale hydrolaser (især β-N-acetylhexosaminidase og arylsulfatase A). Ifølge radiologiske data er tegn på multipel dysostose detekteret, og med magnetisk resonansbilleddannelse (MR) i hjernen diagnostiseres leukomalaki, frontallobeatrofi, ventrikulomegali. Ekkokardiografi registrerer symmetrisk venstre ventrikulær hypertrofi.

Behandling af lysosomale oplagringssygdomme.

Følgende typer terapeutisk korrektion af de vigtigste metaboliske sygdomme hos børn med lysosomale opbevaringslidelser kan sondres: enzym erstatningsterapi; terapi med begrænset syntese af substrater (enzymreducerende terapi); farmakologisk chaperonbehandling transplantation af hæmatopoietiske stamceller. Udviklede tilgange til genterapi.

Det førende sted i behandlingen tager enzymetudskiftningsterapi.

Antallet af stoffer skabt ved hjælp af gentekniske metoder øges hurtigt. Under påvirkning af enzym erstatningsterapi er der en forbedring.

Funktionerne i de fleste organer og systemer, morfofunktionelle og anatomiske ændringer er hovedårsagen til sygdom og dødsfald. En række stoffer er i kliniske forsøg, de forventes at komme ind på markedet i de kommende år.

Den største ulempe ved fremstillede lægemidler er, at de ikke går gennem blod-hjernebarrieren. Derfor udvikles der metoder til penetrering af blod-hjernebarrieren: kemisk tilsætning af mannoserester til lægemiddelsubstansen, som tillader en at overvinde de mannoseholdige receptorer på blodhjernebarrieren; transkranial enzymadministration. Disse fremgangsmåder har været succesrige i forsøgsbetingelser og i en række flere kliniske forsøg.

Terapi med begrænset syntese af substrater eller enzymreducerende terapi i en række lysosomale lagringssygdomme sigter mod at begrænse syntesen af ​​de oprindelige metabolitter (som tjener som kilde til giftige forbindelser) ved at undertrykke de enzymer, der er involveret i deres syntese. Faldet i syntesen af ​​mellem toksiske metabolitter giver en gunstig klinisk effekt, og brugen af ​​udviklede lægemidler viste sig at være

succes med behandling af patienter med Niemann-Pick-sygdom, type C.

Hæmatopoietisk stamceltransplantation kan også have en positiv effekt i behandlingen af ​​en række lysosomale opbevaringssygdomme. En forudsætning for succesen med denne type behandling er dog den tidlige diagnose af sygdommen (op til ca. to år), indtil der er udviklet grove morfologiske forandringer i hjernen. I disse situationer er tidlig diagnose (ved hjælp af hjernens hjerte mv.) Af strukturelle afvigelser af den hvide og grå substans i hjernen og valget af en passende donor af afgørende betydning. Sådan behandlingstaktik har en positiv virkning på mucopolysaccharidose type I, Krabbe-sygdom, metakromatisk leukodystrofi, Niemann-Pick-sygdom, type B osv.

LIPIDAKUMULERING I BØRN I.N. ZAKHAROVA 1, MD, Professor, A.N. Goryainova 1, Ph.D., I.D. MAYKOVA 2, Ph.D., N.V. KOROID 2, L.P. KATASONOVA 2, PhD,

OI ELFIMOVA 2, N.E. KUZINA 2, E.A. Dikov

5) Lysosomal akkumulationssygdomme - et reelt problem med pædiatri og moderne

patogenetiske behandlingsmuligheder

6) FEDERALE KLINISKE ANBEFALINGER

TIL MEDICINSK BORG FOR BØRN

Med guds sygdom

7) Kliniske anbefalinger blev overvejet på den russiske VII-kongres

Samfund af medicinske genetikere i St. Petersborg (maj 19-23, 2015

og godkendt af formanden for ROMG, akademiker fra det russiske videnskabsakademi E.K. Ginter.

Akkumuleringssygdomme klassifikation

introduktion

Lysosomale lagringssygdomme (LSD'er) er en gruppe af sjældne arvelige sygdomme forårsaget af en genetisk bestemt defekt af lysosomale hydrolytiske enzymer, cellulære transporters og proteiner, der udgør membranerne. I sidste ende fører dette til akkumulering af makromolekyler og metabolitter i cellerne og som følge heraf skader på blegevæv, organer og legemsystemer. Sygdomme i akkumulering er resultatet af en primær genmutation.

Mere end 50 sorter af LSD'er er allerede kendt, og traditionelt klassificeres de efter de akkumulerede kompleksets kemiske egenskaber. Individuelle tilfælde af LSD'er findes ikke oftere end hos en ud af 100.000 nyfødte, og forekomsten af ​​en bestemt sygdom i forskellige populationer kan variere betydeligt [12].

De fleste LSD er arvet autosomalt recessivt, med undtagelse af sygdomme, der er arvet forbundet med X-kromosomet. Disse omfatter Mucopolysaccharidosis Hunter (MPS II) og Fabry-sygdom, som er recessive X-bundet sygdomme, samt Danon syndrom, som er den dominerende X-bundet sygdom.

Sygdomme karakteriseres af alvorligheden af ​​konsekvenser med hensyn til patientens sundhed, sociale og økonomiske omkostninger. LSD påvirker mange væv og organer, så de er præget af en lang række interne, somatiske og neurologiske manifestationer. Blandt de kliniske manifestationer forbundet med centralnervesystemet er det mere almindeligt at finde fremadskridende neurodegenerative sygdomme og mental retardation [2, 5].

Multipolaritet af de fænotypiske manifestationer af LSD og deres patofysiologi giver en vis kompleksitet til terapeutiske interventioner. Behandlingsmetoder bør tage sigte på at fjerne årsagen til sygdommen, genoprette de berørte organer og forbedre patienternes livskvalitet. Siden slutningen af ​​det 20. århundrede er der indført mange terapeutiske metoder, men disse tilgange har begrænsninger, og vigtige problemer forbliver uløste. Derudover har hver af de tilgængelige tilgange strenge attributter og kriterier for anvendelighed for en individuel LSD, eller endog for individuelle patienter. I princippet har ingen af ​​mulighederne mulighed for at eliminere

Der er alle sygdomme, så i nuværende forhold er alle kræfter koncentreret om at finde alternative terapeutiske metoder til behandling af LSD'er baseret på innovative strategier [3, 14].

Der er tre hovedvidenskabelige strategier til behandling af LSD, som er fokuseret på at reducere koncentrationen af ​​det patologiske substrat, genoprette og opretholde konformationen af ​​det beskadigede protein eller eliminere grundårsagen - den genetiske mutation.

  1. Virkning på det patologiske substrat

Påvirkningsstrategien på det patologiske substrat består af to fremgangsmåder: kemisk modifikation af produktet af akkumulering og reduktion af syntesen af ​​substratet. Produktændring anvendes i tilfælde af skade på lysosomernes transportsystemer [3, 6]. Den kemiske transformation af det akkumulerede substrat gør det muligt at opnå et sådant stof, som let kan komme ud af lysosomer gennem deres membrantransportører. Denne mekanisme er baseret på behandling af cystinose. Cystinose er en sjælden autosomal recessiv lidelse forårsaget af en mutation i CTNS-genet, som koder for en lysosomal cystintransportør. I denne sygdom akkumulerer cystin i lysosomer og aflejrer dets krystaller i forskellige organer og væv. Til behandling af denne patalogi anvendes cysteamin - det eneste stof, der er en suppressor af cystinaflejring inde i lysosomer. Lægemidlet trænger ind i organellen, hvor det bryder ned cystin i to cysteinmolekyler og kombinerer derefter med en af ​​dem ved hjælp af en disulfidbinding. Det resulterende cystein-cysteamin-kompleks og cystein har ikke brug for cystinosin for at forlade lysosomet. Disulfidforbindelse, som er en analog af lysin, overføres via en lysintransportør [6].

De fleste af de i øjeblikket kendte grupper af LSD'er er forbundet med svigt i visse stadier af katabolisme (mucopolysaccharidoser, glycosphingolipidose osv.), Og deres patogenetiske mekanismer skyldes akkumuleringen af ​​usplittet substrat i celler [16]. Metoden til at reducere syntesen af ​​substratet anvendes, hvis den lave aktivitet af det defekte enzym forbliver. Med substratreducerende behandling falder det katalyserede stof, således opnås en ligevægt mellem substratets syntese og dissimileringen. Succesen med denne metode blev startet, da positive resultater blev opnået i dyremodeller af Tay-Sachs og Sandhoff-sygdom. Anvendelsen af ​​denne teknik førte til et fald i koncentrationen af ​​substratet i centralnervesystemet og følgelig til et fald i sværhedsgraden af ​​symptomer på sygdommen. Efterfølgende blev lignende forsøg udført i dyremodeller af Gaucher-sygdom type I, hvor en positiv effekt også blev opnået [1, 5].

  1. Korrektion af funktionen af ​​det modificerede enzym

De fleste terapeutiske tilgange til behandling af LSD'er har til formål at genoprette tabet af et modificeret enzym ved at forøge indholdet i celler og væv.

Disse metoder indbefatter enzym erstatningsterapi (LFT), som tidligere var en stor ryge i behandlingen af ​​LSD'er, og er i øjeblikket standarden for korrektion af mange sygdomme (Gauchers sygdom, Fabry, Pump og mucopolysaccharidose). Substantiationer af LFT's effektivitet udviklet siden opdagelsen af ​​molekylære mekanismer, som er involveret i sorteringen og fordelingen af ​​de syntetiserede enzymer. LRT er baseret på konceptet om, at lysosomale hydrolaser kan absorberes af celler og væv gennem en mannose eller mannose-6-phosphattransportør, og trænge derefter ind i lysosomer, hvor de supplerer funktionen af ​​det defekte enzym [8]. Et andet incitament til udviklingen af ​​erstatningsterapi var udviklingen af ​​teknologier, der muliggør rengøring og forskellige manipulationer med enzymer til deres målrettede levering til celler og væv.

På trods af ansøgningens succes har FST visse begrænsninger. De største vanskeligheder ligger i fordelingen af ​​enzymer, da proteinmolekylerne er store og ikke frit kan passere gennem den biologiske membran. I de fleste tilfælde kan rekombinante enzymer ikke passere gennem blod-hjernebarrieren (BBB). I denne henseende påvirker terapi ikke neurologiske manifestationer af sygdommen. Her som en alternativ metode til lægemiddeltilførsel til centralnervesystemet kan den intrarektale indgivelsesvej anvendes. Som en anden metode til at overvinde BBB blev der forsøgt at modificere b-glucuronidase kemisk (med mangel på dette enzym udvikles MPS type VII). Modificerede molekyler afskaffet mannose- og mannose-6-phosphatbanerne i enzymoptagelsen, hvilket resulterer i en akkumulering af enzymet i blodplasmaet og en stigning i dens levering til hjerneceller via en ukendt bane [11].

Der er også problemet med målrettet levering af enzymet. Så med Pompes sygdom observeres metabolisk myopati som følge af en sur a-1,4-glucosidase mangel. Virkningen af ​​det terapeutiske enzym er rettet mod at korrigere aktiviteten af ​​de vigtigste forbrugssteder - hjertet og musklerne, men dette giver en vis kompleksitet, da det meste af enzymet vil blive fanget af leveren, og kun en lille del af lægemidlet bliver leveret til musklerne. Aspekter af patofysiologi og sekundære cellulære lidelser forårsaget af substratakkumulering kan også påvirke LFT's effektivitet. Endvidere kan immunresponset være en bivirkning ved indførelsen af ​​rekombinante enzymer til svækkede patienter. Det skal bemærkes, at for at opretholde et stabilt niveau af korrigerende enzymer er det nødvendigt at kontinuerligt udføre en injektion eller installere et implanterbart venøst ​​portsystem. Ikke ignorere det økonomiske aspekt af problemet. Behandling af en patient kan koste flere hundrede tusind dollars [7].

Brugen af ​​ERT er baseret på eksogen administration af stoffer, men metoder anvendes også til endogent at erstatte enzymer ved transplantation af stamceller - knoglemarvstransplantation. Praktisk set for alle LSD'er blev denne terapeutiske metode testet, men de fleste forsøg vedrørte kun isolerede tilfælde, og i de fleste tilfælde førte dette ikke til korrektion af alle komplikationer af sygdommen. Den første sygdom, som TCM blev udført for, og de bedste resultater blev opnået - MPS Type I [5, 14]. Effektiviteten af ​​behandlingen afhænger af procedurens timing og er produktiv i op til 2 år, hvor skaden på centralnervesystemet ikke er så signifikant. Efter transplantation af hæmatopoietiske celler hos patienter er der en restaurering af enzymets egen aktivitet til normale værdier og et fald i udskillelsen af ​​glucosaminoglycaner til niveauet af den øvre grænse for normal i en given alder [1]. Der er problemer med anvendelsen af ​​denne metode. De består i en høj risiko for denne manipulation, i vanskeligheden med donorvalg og i komplikationer efter transplantation, men TCM er fortsat standardbehandling for MPS type I i dag.

Til behandling af andre LSD'er er rollen som hæmatopoietisk celletransplantation mindre bevist eller kontraindiceret hos patienter med svære neurodegenerative former. I fremtiden overvejes anvendelsen af ​​mesenchymale og andre knoglemarvstamceller samt kombinationen af ​​TCM med andre behandlingsmetoder [5, 14].

I de senere år er en ny tilgang til behandlingen af ​​LSD'er baseret på brugen af ​​forbindelser med lav molekylvægt - farmakologiske chaperoner blevet undersøgt. Punktmutationer fører ofte til forstyrrelse af proteinfoldning, som følge af hvilke enzymer ikke er i stand til at opretholde deres oprindelige struktur, og dette fører til inhibering af deres funktioner. I cellen er der et system ansvarlig for kvalitetskontrol af nyligt syntetiserede proteiner. Det er koncentreret i det endoplasmatiske retikulum (ER) og består af chaperonmolekyler, der bidrager til korrekt konformation af proteiner og "sensorer" af molekyler, der genkender et protein med en brudt nativ struktur. Således sendes korrekt foldede proteiner til cytoplasmaet, mens mutante proteiner udløser en række reaktioner rettet mod deres anvendelse i ER-relaterede degenerationskomplekser [13,14].

I genetiske patologier fører nonsensmutationer eller mutationer med et skift i læserammen til syntesen af ​​et forkortet proteinmolekyle, der ikke har katalytisk aktivitet. Imidlertid påvirker nogle mangler mutationer og små sletninger uden skift i læserammen det aktive sted for enzymerne eller bindingsstedet og fører til forstyrrelser i den rumlige konformation [5, 13. 14]. En række stoffer kan tjene som stabilisatorer af proteiner, der hjælper med at danne en stabil struktur og passere "kontrolpunktet". Disse forbindelser kaldes "farmakologiske chaperoner" analogt med "chaperone" proteiner involveret i foldning af proteiner. Idéen om terapi med farmakologiske chaperoner er baseret på konceptet om, at ligander, såsom substrater, cofaktorer, noncompetitive inhibitors, kan bidrage til at opbygge et defekt enzym og bevare sin katalytiske aktivitet [10]. Resultatet af denne mekanisme er en stigning i den intracellulære pulje af aktive enzymer og delvis restaurering af metabolisme.

Som farmakologiske chaperoner er anvendelsen af ​​lavmolekylære, ofte hydrofobe molekyler, som stabiliserer den native konformation af deres specifikke proteiner, blevet foreslået. I in vitro eksperimenter blev det fundet, at nogle forbindelser er i stand til at binde til enzymets katalytiske centrum og opretholde dets struktur. Arbejde med cellekulturer med mutationer i a-galactosidase-genet (Fabry-sygdom) viste, at når koncentrationerne af 1-deoxygalactonojirimycin blev introduceret i kulturmediet ved koncentrationer tæt på det inhiberende, stabiliserede det ændrede enzym. Introduktion af stoffet til transgene mus med patologien af ​​a-galactosidasegenet fører til en stigning i enzymaktivitet i hjerte-, nyren, milten og andre væv [5, 10]. Disse resultater fortæller os, at konkurrencedygtige hæmmere genetablerer proteinets konformation og sikrer dets levering til andre cellestrukturer. Sådanne observationer tillader os at anvende metoden for farmakologiske chaperoner til mange sygdomme, der er forbundet med misensionsmutationer.

Målet med genterapi er levering af normalt DNA til patientens celler og syntesen af ​​det tabte enzym. Til dette formål anvendes forskellige virale vektorer (retrovirus, adenovirus, adenoassocierede vira) og andre teknikker i laboratorier.

Grundlæggende udføres der forskning på brugen af ​​virale vektorer på dyremodeller og giver positive resultater. Så et stort potentiale er vist ved genoverførselssystemet ved hjælp af adenoassocierede vira (AAV). AAV Type 2 blev først udviklet og anvendt til livet. Intramuskulære injektioner af denne vektor blev udført på transgene mus med Pompe, Fabry og MPS VII sygdomsmodellen. Som et resultat var der et højt aktivitetsniveau for det defekte enzym i den injicerede muskel, men et relativt lavt eller uopdageligt niveau i blodsystemet. Injektion af AAV-2 i leveren parenchyma og muskel i voksne mus med type 7 MPS fører til et relativt højt ekspressionsniveau i væv og et fald i mængden af ​​akkumuleret substrat. Denne tilgang giver imidlertid kun mindre kliniske forbedringer [9, 15].

Betydelige forbedringer inden for intravenøs administration af vektoren er indikeret ved biokemiske, histologiske og kliniske forbedringer i flere musemodeller af LSD'er. Positive ændringer og en reduktion i akkumuleret metabolit observeres i mange væv efter intravenøs administration af AAV-2-vektoren hos voksne dyr med MPS VII, Pompe-sygdom og Fabry-sygdom. Endnu mere imponerende resultater, såsom forbedret knoglevækst og skeletudvikling, normal funktion af syn- og høreorganer, observeres hos mus med MPS VII efter intravenøs administration af vektoren i neonatalperioden. Undersøgelser af nyfødte har vist brugen af ​​tidlig intervention til forebyggelse af progressiv sygdom [9, 15]. Hepoterapi er en lovende retning i behandlingen af ​​LSD'er, men der er problemer, der fortsat skal løses i fremtiden.

konklusioner:

Lysosomale lagringssygdomme er en omfattende gruppe af sygdomme, hvis årsager er de mindste forstyrrelser i cellers molekylære fysiologi. Der er forskellige måder at håndtere disse fejl, men hver af dem har sine egne fordele og ulemper. Moderne teknologer tillader videnskabsmænd til mere dybtgående at forstå mekanismerne i udviklingen af ​​sygdomme og hjælpe dem med at komme tættere på måder at fjerne fejl. Forskellige metoder (genterapi, anvendelse af farmakologiske chaperoner) er fremtiden for medicin og kan snart blive de vigtigste måder at behandle lysosomale oplagringssygdomme på.

Publikationer Om Leveren Diagnostik

Vitaminer til heling af leveren

Kostvaner

Ofte sker leversygdom på baggrund af hypovitaminose. Dette er en smertefuld tilstand karakteriseret ved mangel på en eller en gruppe af vitaminer i kroppen. Næringsstoffer er nødvendige for normal drift af dette vigtige organ.

Vi behandler leveren

Kostvaner

Behandling, symptomer, medicinHvor er den rigtige hypochondrium fotoFølelsen af ​​smerte i dette område er en almindelig klage, og de kan være hovedbeviset for tilstedeværelsen af ​​forskellige sygdomme eller forstyrre helt sunde mennesker, for eksempel efter overdreven motorisk eller fysisk anstrengelse, især når man fører en stillesiddende livsstil.

Typer af hepatitis

Symptomer

Blandt alle kendte leversygdomme betragtes hepatitis og deres typer som de mest almindelige. Hvert år rundt om i verden dør de omkring 2 millioner mennesker.Hepatitis er en akut eller kronisk betændelse i leveren, som i de fleste tilfælde resulterer i en viruss ødelæggelse af et organ.

Geptral

Hepatitis

Brugsanvisning:Priserne i onlineapoteker:Heptral - hepatoprotektivt lægemiddel med antidepressiv aktivitet.Frigivelse form og sammensætningDoseringsformer af Heptral - tabletter til oral administration og et lyofilisat, hvorfra en opløsning fremstilles til IM og IV administration.