Vigtigste / Analyser

Lægemiddelskader i leveren

Analyser

T.E. Polunina, I.V. Maev
Institut for Propaedeutik af Interne Sygdomme og Gastroenterologi, MSMSU

Leveren er det største parenkymale indre organ, der udfører vitale funktioner og fremmer funktionerne i mange kropssystemer. Leveren er involveret i metabolismen af ​​alle næringsstoffer, ved fordøjelsen, syntesen og forbeholdet af stoffer, der er nødvendige for kroppen, i nedbrydning, afgiftning og udskillelse af unødvendige eller skadelige stoffer i bloddannelsen og implementeringen af ​​en række andre funktioner.

I betragtning af leverens rolle i kemikaliemetabolismen kan det på forhånd fremgå, at der ikke er nogen medicin, der ikke vil forårsage skade på leveren under visse forhold. Den kontinuerligt stigende strøm af information om den hepatotoksiske virkning af mange lægemidler antyder, at lægemiddelinduceret leverskade er et af de vigtigste problemer med hepatologi. Dette skyldes stort set, at det ikke er let at skelne symptomerne på den underliggende sygdom fra bivirkningerne af behandlingen. Ifølge litteraturen er hyppigheden af ​​lægemiddelinduceret hepatitis fra 1 til 28% af alle bivirkninger forbundet med lægemiddelterapi. Ca. 2% af patienterne indlagt på gulsot er forårsaget af medicin. I USA er i 25% af tilfældene fulminant leversvigt på grund af medicin.

I øjeblikket har forskere identificeret tre mekanismer for lægemiddelinduseret leverskade:

  • direkte toksisk virkning af lægemidlet på leverceller
  • toksiske virkninger af lægemiddelmetabolitter
  • immunallergisk leverskade. Den direkte toksiske virkning af lægemidler på hepati-

    Cites er nu yderst sjældne på grund af strengere kontrol med bivirkninger af stoffer. Et eksempel på dette er halothan.

    Den toksiske virkning af lægemiddelmetabolitter kan repræsenteres ved den følgende sekvens (figur 1):

  • Fase I. Metabolisme.
  • Fase II. Biotransformation af lægemiddelmetabolitter.
  • Fase III. Udskillelse af biotransformationsprodukter med galde eller urin.

    Fase I. Det vigtigste lægemiddelmetaboliseringssystem er placeret i den mikrosomale fraktion af hepatocytter i det glatte endoplasmatiske retikulum. Disse omfatter monooxygenaser med en blandet funktion, cytochrom C-reduktase, cytochrom P-450. Kofaktoren er det reducerede nikotinamid adenin-dinukleotidphosphat i cytosolen. Lægemidler gennemgår hydroxylering eller oxidation, hvilket øger deres polarisering.

    Hemoproteinsystemet R-450, der er placeret i det endoplasmatiske retikulum af hepatocytter, tilvejebringer metabolisme af lægemidler. Dette frembringer giftige metabolitter. Mindst 50 isoenzymer af P-450-systemet er blevet identificeret, og der er ingen tvivl om, at der er endnu flere af dem. I mennesker er stofskiftet af stoffer tilvejebragt af cytokromer, der tilhører tre familier: P-450-I, P-450-II, P-450-III.

    En stigning i indholdet af cytokrom P-450 enzymer som følge af induktion fører til en stigning i produktionen af ​​toksiske metabolitter. Når to aktive lægemidler konkurrerer om et bindingssted på et enzym, sænkes metabolismen af ​​et lægemiddel med en lavere affinitet og dets virkningsvarighed stiger. Ethanol inducerer syntesen af ​​P-450-II-E1 og derved forøger paracetamols toksicitet. Levercellebeskadigelse skyldes sjældent selve stoffet. Paracetamol toksicitet øges også med isoniazid, som også inducerer syntesen af ​​P-450-II-E1 (figur 2). Nekrose er mest udtalt i zone 3, hvor den højeste koncentration af lægemiddelmetaboliserende enzymer observeres (figur 3).

    Fase II. Virkningsmekanismen for biotransformation er konjugeringen af ​​lægemiddelmetabolitter med små endogene molekyler. Enzymer, der giver det, er ikke specifikke for leveren, men findes i den i høje koncentrationer.

    Fase III. Biotransformationsprodukter af lægemidler kan udskilles i galde eller urin. Allokeringsmetoden bestemmes af mange faktorer, hvoraf nogle endnu ikke er blevet undersøgt. Højpolære stoffer samt metabolitter, der er blevet polære efter konjugering, udskilles i gallen uændret.

    Immunallergiske læsioner i leveren er forbundet med en metabolit, som kan være hapten for levercelleproteiner og forårsage deres immunskade (figur 4). I nærvær af en genetisk defekt i leveren omdannes stoffet til en toksisk metabolit, der binder covalent til et cellulært protein (glutathion), hvilket fører til nekrose af hepatocyten, og stimulerer også dannelsen af ​​antigen (hapten) og sensibiliserer T-lymfocyt, som udløser immun hepatotoksicitet. Gentagen eksponering (recept på et lægemiddel) fører til øget immunrespons.

    Enzymer af P-450-systemet kan være involveret i denne proces. Der er flere P-450 isoenzymer på hepatocytmembranen, hvis induktion kan føre til dannelse af specifikke antistoffer mod immunskader på hepatocyt.

    Idiosynkrasi til diuretika og thienylsyre ledsages af udseendet af autoantistoffer, som interagerer med levermikrosomer.

    Der er seks kendte mekanismer for hepatocytbeskadigelse (figur 5):

    Skader på leverceller forekommer i de specifikke strukturer af de berørte intracellulære organeller. Normal hepatocyt, vist i midten af ​​fig. 5, kan beskadiges med mindst seks metoder, angivet med tal fra 1 til 6. Forstyrrelse af intracellulær calciumhomeostase fører til ødelæggelse af actinfibriller på overfladen af ​​hepatocyten. Dette fører til hævelse af cellemembranen (1) og videre til dets ødelæggelse og lysis. I kolestatiske sygdomme kan ødelæggelsen af ​​actin villi (2) forekomme nær tubulæret af den specifikke del af cellen, som er ansvarlig for galdeudskillelse. Forstyrrelsen af ​​overførslen af ​​multiresistent protein (MRP3) i actin villi forhindrer de organiske forbindelser af lægemidlet fra udskillelse i bilirubin.

    Mange hepatocellulære reaktioner aktiverer hæmtholdig cytokrom P-450 (3), samtidig med at der produceres høj-energi reaktioner, som kan føre til en kovalent binding af lægemidlet med enzymet, hvilket således skaber inaktive metaboliske produkter. Disse inaktive produkter af metabolisme i form af vesikler (4) migrerer til celleoverfladen og kan være årsagerne til et multifaceteret immunrespons, herunder cytolytiske T-lymfocytter og cytokiner. Aktivering af tumornekrosefaktor a (TNF-a) er en triggerfaktor til udløsning af en kaskade af intercellulære caspaser (5), hvilket slutter med programmeret celleapoptose med tab af nuklear kromatin.

    Visse lægemidler hæmmer funktionen af ​​hepatocyt mitochondrier med en dobbelt virkning, hvilket reducerer produktionen af ​​adenosintrifosfat (ATP) og respiratoriske kæde enzymer (6). Frie fedtsyrer metaboliseres ikke på grund af manglende aerob åndedræt i akkumuleringen af ​​lactat og reaktive oxidationsprodukter. Deres ophobning fører til skade på mitokondrie DNA. Denne skadestruktur er karakteristisk for mange midler, herunder inhibitorer af nukleosid-revers transkriptase, valproinsyre, tetracyclin, acetylsalicylsyre. De udskilles i galden og kan beskadige epitelet af galdekanalen. DD står for dødbringende domæne.

    Penetrationen af ​​lægemidler ind i hepatocyten afhænger af lægemidlets lipofilicitet. Fedtopløselighed er den vigtigste faktor i udnævnelsen af ​​stoffer og ind i den systemiske cirkulation med diffus penetration i enterocyten. Lægemidler med lav lipofilicitet absorberes dårligt og udskilles med afføring. I modsætning hertil har stoffer kombineret med protein, normalt albumin, høj permeabilitet for forskellige væv, undtagen fedt. Næsten alle lægemidler ordineret pr os, komme ind i leveren. Graden af ​​hepatisk udskillelse af lægemidler afhænger af den hepatiske blodgennemstrømning og aktiviteten af ​​metabolitter af medicinske enzymer. I de hepatiske sinusoider diffunderer proteinerne til endoteletretikulumet videre til Disse-rummet og derefter til hepatocytterne forbundet med enzymer som polære komponenter. Nogle vandopløselige molekyler vender tilbage til sinusoider, andre til biliære tubuli (figur 6).

    Lægemiddellæsioner af leveren afhænger af lægemidlets egenskaber, patientens egenskaber og andre faktorer (figur 7). Det vides at sandsynligheden for bivirkninger øges med en stigning i antallet af samtidige lægemidler. Det er blevet fastslået, at hvis en patient tager seks eller flere stoffer samtidigt, når sandsynligheden for en bivirkning 80%.

    Graviditet, stress, proteinfattig kost øger risikoen for lægemiddel toksicitet. Lægemidler, der er enzymatiske inducere, kan potentere virkningen af ​​et andet lægemiddel.

    Eksempler på lægemiddelinteraktioner forårsaget af induktionen af ​​leverenzymer er vist i fig. 8.

    Listen over stoffer, der forårsager lægemiddelhepatitis, er ret signifikant, men lægemiddelinduceret hepatitis er relativt sjælden. Hepatotoksiske reaktioner, der forekommer, når salicylater, tetracycliner og antimetabolitter anvendes, afhænger af dosis af lægemidler. Leverskader forårsaget af narkotika-idiosyncrasi kan forekomme, når de udsættes for nogen medicin. For eksempel kan halothan, isoniazid og paracetamol forårsage massiv levernekrose; Methyldopa - akut eller kronisk hepatitis. Narkotikarelateret leverskader manifesterer sig sædvanligvis asymptomatisk forhøjelse af leverenzymer, dvs. flow subklinisk, der er et "biokemisk fund" (anicteric variant af akut lægemiddel hepatitis). Yderligere administration af lægemidler, der forårsager akut medicinsk hepatitis, kan føre til udvikling af alvorlig lægemiddel hepatitis, ledsaget af gulsot.


    Hepatotoksisk virkning af lægemidler er opdelt i dosisafhængig, hvilket forekommer, når der tages en stor mængde af et lægemiddel, dosisuafhængigt, forbundet med idiosyncrasi og leverskader uden at forstyrre pigmentmetabolismen. I fig. 9 viser de farmakoterapeutiske grupper af lægemidler, som kan forårsage gulsot. Anvendelsen af ​​lægemidler fra de præsenterede farmakoterapeutiske grupper under visse betingelser kan forårsage leverskader uden gulsot.

    Akut lægemiddelinduceret hepatitis er opdelt i cytolytiske, kolestatiske og blandede former, der kombinerer tegn på cholestase og cytolyse. En faktor, der bidrager til overgangen af ​​hepatitis til kronisk, er en lang medicin.

    I fig. 10 viser et eksempel på lægemiddelskader på leveren. Giftigt stof blokkerer transport af galdesyrer (LCD) og
    beskadiger celler i galdekanaler og hepatocytter, hvilket forårsager mild cholestase. Akkumulering af FA fører til skade på hepatocyten, hvilket fører til en blandet reaktion, herunder cholestase og cytolyse. Narkotikakolestasernes egenart er mikroskopisk cholangitis, som manifesteres ved skade på cellerne i de små galdekanaler.

    Den nuværende klassificering af leverenes lægemiddelreaktioner er S. Sherlock (tabel 1).

    Tabel 1. Klassificering af leverenes reaktioner

    Reaktionstype

    Funktioner hepatotoksisk virkning

    Klinisk-farmakologisk gruppe

    cholestasia

    Dosisafhængig, reversibel. Udvikling af gulsot med "pseudo-kirurgiske" symptomer

    Antibiotika Anti-ulcer hormoner

    Reversibel gulsot af moderat sværhedsgrad

    Antibiotika. Uroanitisseptika Cytostatika Orale glucosesænkende lægemidler

    Udviklingen af ​​gulsot med "pseudo-kirurgiske" symptomer

    Asymptomatisk kursus Muligt angreb af galdekolikum

    Cephalosporin antibiotika

    cytolyse

    Dosisafhængig. Anicterisk form af flow

    Antibiotika Hormoner Antiemetiske Tromboplastin Formationsaktivatorer

    Dosisafhængig, reversibel. Moderat gulsot

    Hormoner Antibiotika Anti Protozoer

    Bronekrose. Forskellige forstyrrelser i pigmentmetabolismen

    Statins Tuberkulose Neuroleptika Antifungal Tranquilizers og antidepressiva Neuroleptika Diuretisk

    Ofte ledsaget af granulomatose

    Portal hypertension. skrumpelever

    Antithyroid Anti-gouty Anticholinesterase

    Vaskulære reaktioner

    Kønshormoner Antiandrogener Antiøstrogener Antigonadotrope

    Neoplastiske reaktioner

    Bears en godartet karakter

    Antigonadotropiske Sex og Anabolske Hormoner

    Funktioner hepatotoksisk virkning

    cholestasia

    Dosisafhængig, reversibel. Udvikling af gulsot med "pseudo-kirurgiske" symptomer

    Antibiotika Anti-ulcer hormoner

    Reversibel gulsot af moderat sværhedsgrad

    Antibiotika. Uroanitisseptika Cytostatika Orale glucosesænkende lægemidler

    Udviklingen af ​​gulsot med "pseudo-kirurgiske" symptomer

    Asymptomatisk kursus Muligt angreb af galdekolikum

    Cephalosporin antibiotika

    cytolyse

    Dosisafhængig. Anicterisk form af flow

    Antibiotika Hormoner Antiemetiske Tromboplastin Formationsaktivatorer

    Dosisafhængig, reversibel. Moderat gulsot

    Hormoner Antibiotika Anti Protozoer

    Bronekrose. Forskellige forstyrrelser i pigmentmetabolismen

    Statins Tuberkulose Neuroleptika Antifungal Tranquilizers og antidepressiva Neuroleptika Diuretisk

    Ofte ledsaget af granulomatose

    Portal hypertension. skrumpelever

    Antithyroid Anti-gouty Anticholinesterase

    Vaskulære reaktioner

    Kønshormoner Antiandrogener Antiøstrogener Antigonadotrope

    Neoplastiske reaktioner

    Bears en godartet karakter

    Antigonadotropiske Sex og Anabolske Hormoner


    I de fleste tilfælde opstår komplikationer af leveren ved en isoleret stigning i niveauet af aminotransferaser uden særskilte kliniske manifestationer eller ledsages af astenisk syndrom. Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferase niveauer kan observeres ved anvendelse af lægemidler som isoniazid, dopegit, amiodaron. Gentagen administration af disse lægemidler kan føre til alvorlig dødelig hepatitis. Derfor er det nødvendigt at være opmærksom på en isoleret stigning i aminotransferasernes aktivitet, da det kan indikere udviklingen af ​​en lægemiddelpatologi i leveren. Udvalget af kliniske manifestationer af lægemiddelinduceret hepatitis varierer fra en lille stigning i niveauet af aminotransferase, ikke ledsaget af kliniske symptomer, fulminant hepatitis og udvikling af cirrose. Hos mennesker kan lægelige læsioner ligne næsten alle eksisterende leversygdomme.

    Medicinsk hepatitis, ledsaget af gulsot, kan forekomme i den cytolytiske, kolestatiske eller blandede version. I nogle tilfælde kan pseudo-kirurgiske symptomer (mavesmerter, feber, gulsot, forstørret galdeblære) udvikles. Lægemidler, der kan forårsage akutte pseudo-kirurgiske symptomer, omfatter cytotoksiske lægemidler, antidepressiva og antiarytmiske lægemidler.

    Diagnostisering af lægemiddelinduceret hepatitis er et vanskeligt problem. Der foreslås flere kriterier for at afklare diagnosen og bekræfte dens medicinske karakter:

  • kronologi af komplikationer;
  • regression af kliniske symptomer efter seponering af behandlingen
  • gentagelse af komplikationer efter gentagen administration af lægemidlet
  • ingen anden mulig ætiologi
  • resultater af laboratorie- og instrumentstudier.

    Det kronologiske kriterium er meget vejledende, selvom tidspunktet for udseende af komplikationer efter at have taget lægemidlet er ekstremt forskelligt - fra flere dage (nogle gange flere timer) til flere uger og måneder. I tilfælde af polypragmasy er den kronologiske faktor meget vanskelig at vurdere.

    Regression af kliniske tegn på komplikationer efter seponering af behandlingen er et ret klart diagnostisk tegn. Regression kan være lang (mere end en måned) under hensyntagen til normaliseringen af ​​niveauet af aminotransferaser. Når du anvender et lægemiddel, der tidligere har forårsaget hepatitis, betragtes gentagelse af en komplikation som følge af virkningen af ​​dette lægemiddel.

    En række papirer indikerer behovet for en differentiel diagnose mellem lægemiddelinduceret hepatitis og viral hepatitis, hepatom, primær biliær cirrose i leveren og alkoholisk hepatitis. Derudover er det vigtigt at eliminere leverskader på grund af alvorlig infektionssygdom, chok, kardiovaskulær svigt, orminfektioner og sygdomme i galdevejen.

    Undersøgelser, der muliggør differentieret diagnose af lægemiddelhepatitis med anden mulig leverpatologi, omfatter biokemiske undersøgelser af blodserum (spektrum af leverenzymer), enzymimmunoassay (markører for viral hepatitis og tumorproces) og instrumentelle metoder til forskning (ultralyd, computertomografi, laparoskopi med leverbiopsi) endoskopisk retrograd cholangiopancreatografi).

    Til korrektion af medicinske læsioner i leveren anbefales det at anvende ademetionin (Heptral).

    Ademethionin (Heptral) henviser til aminosyrer eller deres derivater. Denne forbindelse spiller en vigtig rolle i de biokemiske reaktioner af transmethylering, transsulfatisering og aminopropylering, deltager i biosyntesen af ​​phospholipider, glutathion, taurin og andre biologisk aktive forbindelser (figur 11). Ved anvendelse af ademetionin øges elimineringen af ​​frie radikaler og andre toksiske metabolitter fra hepatocytter, og regenereringsprocesser stimuleres. Forsøget viser den antifibrotiske aktivitet af ademetionin. Lægemidlet har også en antidepressiv virkning.

    Tilstedeværelsen af ​​en særskilt hepatoprotektiv virkning i næsten enhver patologi i leveren, herunder høje cellecancer og cholestasisyndrom, er den utvivlsomme fordel ved ademetionin. De bedste indikatorer ved behandling med ademetionin observeres i toksisk hepatitis, inklusive alkohol. Lægemidlet er mest effektivt, når det administreres parenteralt, da det har følgende virkninger:

  • choleretic - stimulerer produktion og udstrømning af galde samt strømmen af ​​fedtsyrer fra hepatocytter til galdesystemet, fordi det forbedrer fluiditeten af ​​hepatocytmembranen og arbejdet i intracellulære transportsystemer. Genoprettelse af udstrømningen af ​​galde fra hepatocytter forhindrer dens store akkumulering i cellerne og den skadelige virkning på membranen;
  • cholekinetisk - normaliserer bililitetens bevægelighed, giver fysiologisk fremgang af galde til galdeblæren og længere ind i tolvfingertarmen. Det hjælper med at forbedre fordøjelsen, løser intrahepatisk cholestase og normaliserer blodbiokemiske parametre;
  • regenerering - stimulerer regenerering og proliferation af hepatocytter.

    Dette giver dig mulighed for at kompensere for leverfunktionen og øge patienternes overlevelse selv med markante ændringer, herunder cirrose;

    antioxidant - øger syntesen af ​​glutathion og cystein - naturlige faktorer for antioxidantbeskyttelse i kroppen. Dette forhindrer de skadelige virkninger af frie radikaler, FA og andre toksiske stoffer på leverceller.

    Således udføres diagnosen af ​​lægemiddelinducerede læsioner i leveren på scenen, manifesteret af gulsot, hepatomegali. Derfor er der et presserende behov for at identificere stoffer, der anvendes i Rusland, og som har en hepatotoksisk virkning, beskriver kliniske muligheder for medicinske læsioner i leveren og forbedrer algoritmen til differentiel diagnose af lægelig hepatitis.

    Referencer

    1. Vasiliev AP, Ivlev AU, Rodin YuA og andre. Klinisk symptomatologi af akut medicinsk hepatitis. Gel Journal gastroenterol, hepatol. 1993; 3: 56-60.
    2. Ivashkin V.T. Sygdomme i leveren og galdevejen. M: Vesti, 2005.
    3. Kalinin AV, Loginov AF, Khazanov AI. Gastroenterologi og hepatologi: diagnose og behandling. M: Medpress-inform, 2011.
    4. Polunina TE, Vasiliev AV, Fomichev VI Hepatotoksicitet af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Ter. Arch. 1994; 5: 79-80.
    5. Polunina, TE, Maev IV. Medicinsk hepatitis. Ulemper. Med. Gastroenterologi (Tillæg). 2008; 1.
    6. Sherlock III, Dooley J. Sygdomme i leveren og galdevejen. M.: GEOTAR MEDICINE, 19997. Bell LN, Chalasani N. Epidemiologi af den idiosynkratiske lægemiddelinduceret leverskade. Semin Liver Dis 2009; 29:33 7-47.
    8. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL et al. Årsager, kliniske træk og resultater fra en prospektiv undersøgelse af lægemiddelinduseret leverskade i USA. Gastroenterologi 2008; 135: 1924-34.
    9. Gupta NK, LewisJH. Anmeldelse artikel: Brug af hepatoksiske lægemidler hos patienter med leversygdom. Aliment Pharmacol Ther2008; 28: 1021-41.
    10. James LP, LetzigL, Simpson PM et al. Farmakokinetik af acetaminop-høne-protein-addukter hos voksne med acetaminophen-overdosering og leversvigt. Drug Metab Dispos 2009; 37: 1779-84.
    11. Kumar R Bhatia V, Khanal S et al. / Antituberkulose terapi-induceret leverfejl: størrelsesorden, profil, prognose og forudsigere af resultatet. Hepatologi 2010; 51: 1665-74.
    12. Lee WM. Drug-induceret hepatotoksicitet. N Engl J Med 2003; 349: 474-85.
    13. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N et al. Fænotypisk karakterisering af idiosyncraticdrug-induceret leverskade: Hepatologi 2009; 49: 2001 -9.
    14. YamazakiH, Inui Y, CH Yun et al. N-nitrosodialkylaminer og cytochrom P450 2E1 og 2A6 enzymer som katalysatorer for leveren. Carcinogenese 1992; 13: 1789-9415. Watkins PB. Cytokrom P450's rolle i stofskifte og hepatotoksicitet. Semin Liver Dis 1990; 10: 235-50.

    Kapitel 8. Lægemidlets læsioner

    Narkotika læsioner af leveren tegner sig for ca. 10% af alle bivirkninger af makroorganismen forbundet med brugen af ​​farmakologiske midler. Narkotika læsioner af leveren i USA er årsagen til 2,5 - 3,0% af alle tilfælde af akut gulsot, i Europa er dette tal stadig lidt højere og udgør 3,0 - 4,0%. Når det drejer sig om fulminant leverinsufficiens, skal det understreges, at medicinske læsioner i leveren er årsagen til 25-28% af tilfældene, der rangordner anden efter virussygdomme. Da leveren er en af ​​de vigtigste forbindelser i biotransformation af lægemidler i menneskekroppen, er dets medicinske læsioner tilsyneladende endnu oftere end officielle medicinske statistiske show; Denne omstændighed er forbundet med flere faktorer, herunder: muligheden for latent forløb af medicinske læsioner i leveren, utilstrækkelig fortolkning af kliniske symptomer og kliniske og laboratorieparametre, utilstrækkelig omhyggelig undersøgelse af historien.

    Narkotika læsion af leveren skal diagnosticeres så tidligt som muligt, da den fortsatte anvendelse af stoffer, der angiveligt forårsager leverskader, kan forværre sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer og væsentligt påvirke resultatet af sygdommen som helhed. Derudover er juridiske aspekter også vigtige i denne henseende, da en uigenkendt lægemiddelfremkaldt leverskade med fortsat administration af et lægemiddel, der angiveligt forårsagede denne skade, er et spørgsmål om hyppige faglige og kriminelle undersøgelser.

    Reaktionen af ​​leveren til et lægemiddel afhænger af mange faktorer, men det er især nødvendigt at understrege rollen som den indledende tilstand af leverfunktionen (allerede eksisterende leverhistorie) og arvelighed. I nærværelse af disse faktorer øger patienterne signifikant risikoen for at udvikle leverskader forbundet med at tage medicin, og hvis leverskade udvikler sig, bliver prognosen af ​​kurset tyngre. Patienternes alder og køn kan også tilskrives faktorer, der påvirker stoffets metabolisme i leveren. Det er kendt, at hos børn udvikles sjældent narkotika-reaktioner, undtagen i tilfælde af et betydeligt overskud af lægemiddeldosis. Hos ældre er væksten af ​​lægemidler fra kroppen forsinket på grund af et fald i volumenet af det hepatiske parenchyma og et fald i blodgennemstrømningen i det. Det blev også bemærket, at statistisk signifikant hyppigere medicinske læsioner i leveren observeres blandt kvinder.

    Den samme type lægemidler kan forårsage forskellige typer af leverskader i form af kliniske og morfologiske manifestationer. Et klassisk eksempel i denne forstand er halothan, som normalt forårsager nekrose af zone III acinus, med leverskader med morfologiske egenskaber, der er karakteristiske for akut hepatitis. Medikamenter som tricykliske antidepressiva eller centrale alfa-blokkere kan forårsage akut eller kronisk hepatitis med cytolyse, cholestase og granulomatøse læsioner.

    Metabolisme af stoffer i leveren. Metabolismen af ​​lægemidler i leveren kan, selv om det er noget vilkårligt, opdeles i tre faser: Fase I - Metabolisme, der involverer den mikrosomale fraktion af hepatocytter, monooxygenaser, cytochrom C-reduktase og cytochrom P 450. Gendannet NADP er en universel cofaktor i disse systemer. Fase II - Biotransformationen, som er stoffer eller deres metabolitter. Kernen i denne fase er konjugationen af ​​metabolitter med endogene molekyler. Det skal understreges, at de enzymsystemer, der tilvejebringer denne konjugation, ikke er specifikke for leveren, men findes i det i temmelig høje koncentrationer. Fase III - Aktiv transport og udskillelse af biotransformerede produkter med galde og urin.

    Cytochrom P 450-systemet er repræsenteret af en familie af hæmoproteiner, der er placeret i det endoplasmatiske retikulum af hepatocytter. I øjeblikket er mindst 55 isoenzymer af P 450-systemet blevet identificeret. Hvert af disse enzymer er kodet af et separat gen. Der er en opfattelse af, at vi i den nærmeste fremtid vil kunne identificere flere isoenzymer af P 450-systemet. I mennesker er omdannelsen af ​​lægemidler i leveren tilvejebragt af cytokromer, der tilhører tre familier: P450 - I, II, III. Hver cytokrom er i stand til at metabolisere flere stoffer. Nyligt opdagede genetiske forskelle i enzymets katalytiske aktivitet forklare årsagen til udviklingen af ​​idiosyncrasi til det injicerede lægemiddel. En stigning i indholdet af cytokrom P 450 enzymer som et resultat af deres induktion øger dramatisk produktionen af ​​toksiske metabolitter.

    Ikke alle stoffer kan metaboliseres gennem leverenzymsystemet, der gennemgår yderligere biotransformation. Til dato er andre mekanismer for skade på leveren, når der tages medicin, undersøgt, for eksempel mekanismen for immun hepatotoksicitet. Lægemidlet eller dets metabolitter kan hapten for proteiner af hepatisk parenchyma, hvilket forårsager immunskade.

    Varianter af medicinske læsioner i leveren. Kliniske og morfologiske manifestationer af medicinske læsioner i leveren er meget forskellige, deres systematisering hidtil giver os mulighed for at identificere nogle muligheder:

    • nekrose af hepatocytter zone III
    • nekrose af hepatocytter zone I
    • mitokondrie cytopatier
    • fibrose
    • vaskulær sygdom
    • akut hepatitis
    • kronisk hepatitis
    • overfølsomhedsreaktioner
    • tubulær cholestase
    • parenkymal tubulær cholestase
    • intraduktal kolestase
    • gall slam
    • skleroserende cholangitis
    • levertumorer

    Nekrose af hepatocytter zone III. Stoffer, hvis anvendelse potentielt fører til udvikling af lægemiddelskader på leveren, overvejende af type III hepatocytnekrose: carbontetrachlorid, toluen, ethylentrichlorid, svampe af slægten Amanita, paracetamol, salicylater, kokain.

    Skader på hepatocytter i denne type lægemiddelinduceret leverskade er hovedsageligt forbundet med aktive metabolitter af lægemidler med høj polaritet. Disse mellemprodukter har en udtalt alkylerings- eller acetyleringsvirkning, på grund af hvilken de binder covalent til hepatiske molekyler. Denne proces ledsages af et katastrofalt fald i intracellulær afgiftning, udtrykt som et signifikant fald i glutathion. Konsekvensen af ​​dette er nekrose, hvis sværhedsgrad som regel direkte korrelerer med den accepterede dosis af lægemiddelstoffet. Men i denne forstand kan der være undtagelser, halothan kan tjene som et eksempel - nekrose-mekanismen ved anvendelse af halothan kan ikke forklares kun ved en direkte cytotoksisk virkning, eksperimenterne viser udviklingen af ​​idiosyncrasi for dets metabolitter. Derfor kan den morfologiske proces af leverskader, selv med mindre doser af halothan, være repræsenteret ved konfluent zonal nekrose og have en udpræget inflammatorisk respons.

    Virkningen af ​​paracetamol hepatotoksicitet er forbundet med virkningen af ​​ikke selve lægemidlet, men forårsages af dets ustabile metabolit, N-acetyl-p-aminobenzoquinon (NAPQI), som igen inaktiveres af glutathion. Normalt omdannes kun en lille del af paracetamol til en aktiv metabolit, der binder til glutathion og udskilles derefter som mercapturinsyre. Store doser af paracetamol fører til en forøget dannelse af dets aktive metabolitten - NAPQI; Når lagre af glutathionbindende NAPQI er udarmet, binder denne metabolit kovalent til plasmaproteiner for at danne komplekser, der forårsager nekrose. Paracetamol hepatotoksicitet afhænger således af følgende forhold:

    1) dosis af lægemidlet 2) hastigheden af ​​dens transformation; 3) vævsbestanddele af glutathion; 4) omstændigheder eller agenser, der potentielt er i stand til at fremkalde den passende forbindelse af cytokrom P450 eller reducere lagre af glutathion (fx kronisk alkoholisme eller antiepileptika).

    Særlige egenskaber ved det kliniske forløb af medicinske læsioner i leveren, hvis morfologiske substrat er hepatocytnekrose i zone III, bør omfatte hyppige skader på andre organer og systemer, især nyrerne, hvilket er udtrykt ved forskellige former for nedsat funktionsevne frem til udvikling af akut nyresvigt.

    Nekrose af hepatocytter zone I. Forberedelser af jern- og organofosforforbindelser, når de administreres i store doser, kan forårsage leverskader med en overvejende læsion af zone I (periportal). Det skal bemærkes, at på grund af stoffernes specificitet som forårsager denne type læsion er der i det morfologiske billede næsten ingen andre typer ændringer, der er karakteristiske for nederlaget for hepatocytter i zone III - småfaldige feddystrofi, undertiden ret udtalt inflammatorisk reaktion. Derudover er der i det kliniske billede af patienter med en medicinsk type leverskader, der primært er karakteriseret ved hepatocytter i nekrose i zone I, ingen signifikante tegn på involvering i nyrernes proces, men nederlag i fordøjelseskanalen observeres ofte og udtrykkes af gastritis og enteritis.

    Mitokondrie cytopatier. Normalt er denne type medicinske leverskader forbundet med at tage tetracyclin-antibiotika (doxycyclin, chlortetracyclin, metacyclin), nukleosidanaloger, der anvendes til behandling af virale infektioner (didanosin, zalcitabin, zidovudin), natriumvalproat. Mekanismen for denne type lægemiddelskader på leveren skyldes hovedsagelig den toksiske virkning af lægemidlet på mitokondrier eller snarere blokaden af ​​respirationskædenzymerne. Den direkte mekanisme til at undertrykke respirationskædenzymerne i de ovennævnte præparater er forskellig: fra direkte suppression (natriumvalproatmetabolit - 2-propylpentansyre) til indirekte (høj affinitet for intracellulære mitokondrier af antivirale nukleosidanaloger)

    Ud fra et klinisk synspunkt er denne type læsion karakteriseret ved den hyppige udvikling af hyperammonæmi, mælkesyreose, udvikling af hypoglykæmi, dyspeptisk syndrom og polyneuropati. Morfologiske egenskaber ved læsionen af ​​det hepatiske parenchyma er karakteriseret ved hepatocytnekrose, hovedsageligt i zone III, udviklingen af ​​fedtholdig fedtdegeneration. Elektronmikroskopi afslører væsentlig skade på mitokondrier indtil deres ødelæggelse.

    Steatohepatitis. Oftest denne type lægemiddel leverskade kan være forbundet med brugen af ​​amiodaron (fig. 8,1), syntetisk østrogen, calciumantagonister, antimalariamidler (delagil, Plaquenil).

    Klinisk denne type af læsioner præsenteret en meget bredt - fra asymptomatisk stigning i transaminaser til udviklingen af ​​fulminant leversvigt (nyeste version findes ved 2 - 6% af tilfældene i denne type medikament skader). Hertil kommer tilsætning af vedvarende kolestatisk syndrom.

    Fig. 8.1. Morfologisk billede af steatohepatitis, som udviklede sig hos en patient, mens man fik amiodaron

    Morfologisk mønster ligner akut alkoholisk hepatitis fibrose imidlertid med denne type af lægemiddel til leveren i modsætning sande alkoholiske Mallory læsion hyaline blodlegemer findes overvejende i zone III. Elektronmikroskopi afslører lamelyarizatsiyu lysosomer lastet med fosfolipider og myelin.

    Fibrose. Stoffer forbundet med denne type medicinske skader på leveren kan repræsenteres af cytostatika (primært methotrexat), vitamin A og andre retinoider, arsenforbindelser.

    Fibrose, som en morfologisk proces, udvikler sig til en eller anden grad med næsten enhver form for skade på det hepatiske parenchyma forbundet med at tage medicin. Men i nogle varianter af medicinske skader på leveren kan denne morfologiske funktion være førende. Samtidig aflejres fibrøst væv hovedsageligt i de perisinusformede rum, hvilket for det første forårsager nedsat blodgennemstrømning i sinusoiderne og i mindre grad omfanget af nedsat funktion af hepatocytter. Den kliniske manifestation af denne type medicinske leverskader er ikke-cirrhotisk portalhypertension.

    Skader på skibe. Denne type medicinske læsion af leveren er repræsenteret af flere morfologiske varianter, herunder udvidelse af sinusoider, peliosis og veno-okklusiv sygdom.

    Udvidelsen af ​​sinusoider er hovedsageligt lokaliseret i zone I og kan observeres ved anvendelse af præventionsmidler, anabolske steroider og azathioprin.

    Peliosis - morfologisk variant lægemiddel leverskade, kendetegnet ved dannelsen af ​​store hulrum fyldt med blod og ofte foret sinusoidale celler. Grundlaget for denne morfologisk fænomen kan ligge erythrocytter passerer gennem endotheliale barriere sinusoider med efterfølgende udvikling perisinusoidal fibrose. Sådan leverskade kan være forbundet med brugen af ​​svangerskabsforebyggende midler, androgener, anabolske steroider, anti-østrogene lægemidler (tamoxifen) antigonadotropnym lægemidler (danazol).

    Veno-okklusiv sygdom er præget af skade på først og fremmest de små leverenæer i zone III, som er særligt følsomme for toksiske stoffer. Klinisk er denne type leverskade karakteriseret ved øget og ømhed, ascites; Imidlertid er sværhedsgraden af ​​gulsot og cytolyse i den indledende fase ubetydelig. Udviklingen af ​​denne type lægemiddelskader på leveren er oftest forbundet med anvendelsen af ​​azathioprin, cyclophosphamid, cytostatika - ureaderivater. Udviklingen af ​​veno-okklusiv syndrom kan også være forbundet med leverbestråling for kræft, og udover vaskulære læsioner er det ofte påvist et morfologisk billede af akut hepatitis.

    Akut hepatitis. Denne type leverskader udvikler sig ca. 5-8 dage efter starten af ​​lægemiddelindtaget, det er normalt ikke muligt at forudse dens udvikling. Udviklingen af ​​denne type medicinske skader på leveren afhænger ikke af dosis, men øges signifikant ved langvarig og gentagen brug af lægemidlet. Klinisk er det næsten umuligt at skelne det fra akut hepatitis. Den præikteriske periode er karakteriseret ved ikke-specifikke symptomer: anoreksi, dyspepsi, adynamia. Den icteric periode ledsages af Acholia, mørkere urin, hepatomegali, korreleret med en stigning i transaminaser. Med afskaffelsen af ​​lægemidlet, der formodentlig forårsager akut hepatitis, er regressionen af ​​kliniske symptomer ret hurtig, men der kan forekomme tilfælde af udvikling af fulminant leverinsufficiens.

    Morfologisk, mønstret af denne type lægemidlet leverskade skelnes fra i akut viral hepatitis: mulig detektion af nekrose, inflammatorisk infiltration udtrykt i varierende grader og misundelse fra sygdomsaktivitet. Akut hepatitis som en reaktion på lægemidler beskrevet ved anvendelse antituberkulosemidler (isoniazid, Figur 8.2.), Aminoglycosidantibiotika (streptomycin, amikacin, rifampicin), antihypertensiva (metildofy, atenolol, metoprolol, labetolol, acebutolol, derivater gidrolazina, enalapril, verapamil), svampemidler (ketoconazol, fluconazol), anti-androgen lægemidler (fx flutamid), tacrin, pemolin, klozepama, nikotinsyre lægemidler (niacin enduratsin).

    Kronisk hepatitis. Denne type leverskade i forbindelse med brug af stoffer i dets egenskaber er ekstremt minder om autoimmun hepatitis: der er ingen markører for viral infektion, i nogle tilfælde er det muligt at registrere autoantistoffer. Afskaffelsen af ​​det lægemiddel, der angiveligt forårsagede kronisk hepatitis, er som regel ledsaget af en signifikant forbedring af patientens tilstand. Det skal understreges, at kronisk lægemiddelinduceret hepatitis ofte påvises ved en tilfældighed uden den episode af akut hepatitis, der tidligere er diagnosticeret.

    Fig. 8.2. Morfologisk billede af akut hepatitis med isoniazidindtag

    Det morfologiske billede af denne type læsion er hovedsagelig forbundet med acinar- og periportal type læsion, et højt indhold af plasmaceller i infiltratet, nogle gange med en forholdsvis udtalt fibrose.

    Lægemidler, der kan forårsage denne type medicinske skader på leveren, kan repræsenteres af isoniazid, fibrater (clofibrat), minocyclin, nitrofuraner.

    Overfølsomhedsreaktioner. Denne type lægemiddel leverskade normalt udvikler inden 2 - 4 ugers behandling, er det ofte ikke i stand til at konstatere bagefter genbruge medikament. Det kliniske billede af denne type leversygdom adskiller sig væsentligt manifold fra en konventionel billede af akut hepatitis aktivitet med moderate til svære former med meget gulsot, arthritis, kutan vaskulitis, eosinofili og hæmolyse.

    Morfologi af denne type lægemiddel leverskade som anderledes variegation: benævnes "broget" nekrose, hyppig inddragelse i processen af ​​galde-canaliculi, signifikant eosinofil infiltration af hepatisk parenkym, kan undertiden granulomdannelse.

    Lægemidler, anvendelse af, som kan forårsage udviklingen af ​​overfølsomhedsreaktioner involverer patologiske leveren proces kan repræsenteres sulfonamider (Septrin, "tung" sulfonamid - sulfasalazopiridazin, Fansidar), ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (salicylater, clinoril, diclofenac, piroxicam, naproxen, Feld), antithyroide midler (propitsil, methimazol), kinin og quinidin narkotika, antikonvulsiva (phenytoin, carbamazepin).

    Tubular cholestasis. Den vigtigste årsag til rørformet cholestase som medikament udførelsesform for leverskade forbundet med modtagelse af hormonpræparater, som indeholder i sin sammensætning tsiklopentanpergidrofenantrenovoe ring - androgener og østrogener.

    Patofysiologi denne proces reduceres til flere komponenter, herunder: at reducere den nuværende galde, uafhængig af galdesyrer, undertrykkelse af Na +, K + - ATPase, hvilket reducerer udbyttet sinusoider membraner, nedsat intercellulære kontakter massefylde, nedsat kontraktilitet okolokanaltsevyh mikrofilamenter.

    De vigtigste kliniske manifestationer af tubulær cholestase er kløe med et lille niveau af bilirubinæmi, transient stigning i transaminaser; mens en stigning i alkalisk phosphatase ikke altid er registreret, ofte tilbage inden for det normale interval.

    Den morfologiske manifestation af tubulær cholestase er bevaret leverarkitektonik, den kolestatiske komponent påvirker hovedsageligt zone III med uudtrykt udvikling af celleperirektion.

    Hyppigst canaliculære cholestase, kan eventuelt medikament leverskade være forbundet med at tage p-piller indeholdende østrogener og progestiner (regividon, trikvilar, ikke - ovlon) androgene og anabolske steroider (methyltestosteron, retabolil, Nerobolum) og cyclosporin A ( Sandimmune).

    Parenkymal tubulær cholestase. Denne form for lægemiddelskader på leveren sammen med udviklingen af ​​cholestase er præget af mere signifikant skade på hepatocytterne, hvilket er forbundet med forekomsten af ​​immunobservationsmekanismer i udviklingen af ​​denne proces. Et andet særpræg ved denne variant af medicinske skader på leveren er den relative varighed af kolestatisk syndrom, som kan være til stede i det kliniske billede af sygdommen i flere måneder og endda år på trods af afskaffelsen af ​​lægemidlet.

    Morfologisk billede parenchymale - (. Figur 8.3) rørformede cholestase cholestatisk komponent repræsenteret flere zoner I og III med en stærk cellulær respons, lokaliseret hovedsageligt af portalen, mens i infiltrat findes i store mængder eosinofiler kan også granulomdannelse

    Fig. 8.3. Parenchymalkalcium-cholestase, udviklet på baggrund af at tage biseptolum

    De vigtigste lægemidler, der forårsager parentæmi er: hypoglykæmiske midler - sulfonylurea-derivater (glyburid, gliclazid, glibenclamid).

    Intraduktiv kolestase. Det væsentligste morfologiske substrat af denne type læsion er at fylde kanalerne og rørene med blodpropper af koncentreret gal uden en inflammatorisk reaktion i de omgivende væv. Klumper indeholder bilirubin. Denne type lægemiddelskader på leveren er casuistisk sjældent. En lignende reaktion er tidligere blevet beskrevet primært for et lægemiddel, benoxyprofen, og tilfælde af gulsot hos denne kategori af patienter har ofte været forbundet med udviklingen af ​​akut nyresvigt, hvilket var hovedårsagen til negative resultater. På grund af den ekstreme toksicitet af benoxyprofen er behandling af sidstnævnte i øjeblikket forbudt.

    Fortykning af galde (slam). Denne variant af medicinsk skade karakteriseres i større grad af en overtrædelse af galdegang, hovedsageligt gennem de ekstrahepatiske kanaler. Dette fænomen skyldes en overtrædelse på den ene side af transporten af ​​galdesyrer i leveren, på den anden side - udskillelsen af ​​lipider med galde. Samtidig kombineres en krænkelse af gysens fysisk-kemiske egenskaber med et højt indhold af calciumsalte af stoffer.

    Klinisk er galdefortykkelsessyndrom ofte asymptomatisk, men nogle patienter kan udvikle et typisk galde kolikanfald.

    De vigtigste lægemidler, hvis anvendelse er forbundet med udviklingen af ​​slamssyndrom, er antibiotika af cephalosporin-gruppen (primært ceftriaxon og ceftazidim).

    Scleroserende cholangitis. I dette tilfælde taler vi om udviklingen af ​​skleroserende cholangitis som en komplikation af lægemiddelterapi. Det væsentligste kendetegn ved denne komplikation fra den primære skleroserende cholangitis er intactiteten af ​​bugspytkirtelkanalerne.

    Det kliniske billede af denne komplikation af lægemiddelterapi er på mange måder ligner den i primær skleroserende cholangitis og manifesteres ved vedvarende og vedvarende cholestase.

    Hovedårsagerne til udviklingen af ​​narkotika-skleroserende cholangitis: indførelsen af ​​kemoterapeutiske midler direkte ind i leverarterien (5-fluorouracil, cisplatin, thiabendazol), indførelse af ethanolalkohol i cyster til behandling af echinokokose; strålebehandling med bestråling af underlivet, for eksempel for lymfogranulomatose.

    Levertumorer. Ifølge resultaterne af de foreliggende kliniske observationer er det fortsat at bevise, at der tages lægemidler med udviklingen af ​​levertumorer. I øjeblikket indeholder litteraturen en beskrivelse af en række undersøgelser, hvis design er designet til at undersøge den ikke-tilfældige af den hyppigere udvikling af levertumorer, når der anvendes et antal lægemidler. Det er nødvendigt at understrege, at en mere eller mindre lang observationsperiode er nødvendig for at fastslå en sådan situation. De vigtigste lægemidler, der er kandidater til rollen som eksogene udløsere af onkogenese i leveren, betragtes for øjeblikket hovedsageligt hormonelle (østrogener, androgener, gestagenser) og antihormonale stoffer (danazol, cyproteronacetat).

    Diagnose af lægemiddelskader på leveren. Diagnose af medicinske skader på leveren er ofte vanskelig og kræver fra lægen ikke kun behovet for en grundig historie hos patienten med en udviklet sygdom, men også god orientering i sine kliniske og morfologiske manifestationer. De vigtigste punkter, der skal overvejes, når lægemidlet skader på leveren:

    • omhyggelig indsamling af patientens historie: fastlæggelse af præparater taget af ham, deres kemiske struktur, farmakokinetik anslået varighed og dosis af lægemidler taget muligheden for modtagelse af patienten i fortiden er fundet ud af;
    • vurdering af den tidsmæssige tilknytning af identificerede kliniske og laboratoriesyndrom, der karakteriserer leverskade ved brug af lægemidlet
    • vurdering af dynamikken i identificerede kliniske og laboratoriesyndrom, der karakteriserer leverskade, med afskaffelsen af ​​lægemidlet
    • udelukkelse af andre mulige årsager til leverskader (viral hepatitis, autoimmun hepatitis, thesaurism, obstruktiv gulsot, primær skleroserende cholangitis, granulomatose);
    • omhyggelig vurdering af patientens tilstand efter gentagen (utilsigtet) administration af lægemidlet
    • En grundig vurdering af den morfologiske undersøgelse af leverbiopsien, som ofte ikke "passer" ind i rammen af ​​den "klassiske" (ikke-medicinske) kroniske diffuse leversygdom.

    Lægemiddelskader i leveren

    I vores 21. århundrede er der mange sygdomme, der overvinder den moderne menneskehed, krænker den sædvanlige rytme i livet, der kræver en lang og ordentlig behandling. Til sådanne sygdomme, faktisk bærer og lægemiddel læsioner af leveren.

    Det er meget vigtigt at kende hovedårsagerne til symptomerne, symptomerne på sygdommen, især forebyggelse og bekæmpelse af sådanne læsioner, for at få en ide om, hvilken behandling og undersøgelse der udføres. Derfor betragter vi sygdommen i detaljer.

    Beskrivelse af sygdommen

    Kræfter af det vitale menneskelige organ - leveren skal behandles straks for ikke at blande sig i de forskellige komplikationsprocesser. Graden, karakteren af ​​skader er direkte afhængig af alle mulige faktorer. De vigtigste faktorer er:

    • dosering af medicin;
    • køn af en person;
    • aldersgruppe
    • brugt stof
    • varighed af behandlingen.

    Hepatotoksiske lægemidler kaldes, har en negativ effekt på leveren. Lægerne af dette organ, der udvikler sig på baggrund af medicin, er ofte en risikofaktor, det vil sige, de er hovedårsagen til det pludselige udseende af leversvigt. Denne sygdom kombinerer de symptomer, der forekommer på baggrund af kroppens dysfunktion på grund af ødelæggelsen af ​​levercellerne i et akut eller kronisk forløb. Det forekommer i omkring 25% af tilfældene.

    grunde

    Medicinske læsioner, der overhaler leveren, for flere grupper, der adskiller sig i indflydelsesmekanismen på menneskekroppen. Den første er allergi. Lægemidlet fremkalder udviklingen af ​​en allergisk reaktion, det forårsager en immune inflammatorisk proces, der ikke har nogen forbindelse med infektionen.

    Den anden gruppe er en direkte toksisk virkning. Med denne type sygdom inficerer medicinen hepatocytterne, hvilket forårsager væsentlige skader. Et glimrende eksempel er et lægemiddel kaldet Halothane. I den tredje gruppe er der en toksisk virkning af lægemiddelmetabolitter, dvs. forbindelser dannet i den periode, hvor lægemidler cirkulerer i kroppen. Disse omfatter:

    • paracetamol - et lægemiddel, der har anæstetisk, antipyretisk virkning $
    • lægemidler til bekæmpelse af tuberkulose, hvis aktive stof er isoniazid.

    Vi vender nu til følgende klassifikation. Narkotika kan opdeles i flere typer. Separation udføres afhængigt af hvilken skadelig virkning de har (hvad de gør, uanset om de giver en bestemt reaktion). For eksempel kan hepatocytter (leverceller) som følge af deres optagelse blive beskadiget. Denne kategori omfatter:

    • Narkotika, der har en kolestatisk virkning (bidrager til stagnation af galde). Disse er Aminazin, Erythromycin, såvel som kvindelige og mandlige anabolske steroider, Amoxicillin.
    • Narkotika blandet eksponering. De beskadiger hepatocytterne, fører til galstasis. Deres fremtrædende repræsentanter er antibakterielle midler som sulfonamider og nitrofuraner.

    Isoniazid, Paracetamol og Diclofenac har en negativ effekt på levercellerne.

    Graden af ​​toksicitet

    Bemærk, at alle lægemidler, der fremkalder udseende af lægelige læsioner, klassificeres efter deres toksicitetsgrad. Den første gruppe omfatter stoffer med uforudsigelige bivirkninger (det vil sige, det er svært at forudsige, hvordan en person kan overføre dem). Blandt dem er diuretika, medicin til behandling af diabetes mellitus (en sygdom, der udvikler sig på baggrund af mangel på hormoninsulinhormonet, hvilket sænker blodsukkerniveauet). Flere her inkluderer:

    • ikke-steroide midler, der fjerner den inflammatoriske proces
    • thyrotropiske lægemidler (dem, der påvirker skjoldbruskkirtlen).

    Repræsentanter for den anden gruppe - terapeutiske midler, hvis virkning er ret forudsigelig, afhænger af den anvendte daglige dosis. Kort sagt, hvis du reducerer dosen eller antallet af doser for dagen, kan du reducere den negative virkning af et bestemt lægemiddel betydeligt. Disse omfatter hormonelle, cytostatiske, antibiotika, anti-tuberkulose, anti-depressive stoffer og midler, der hjælper med at helbrede mavesår og duodenalsår.

    symptomatologi

    Uden tvivl er medicinske læsioner afspejlet yderst negativt på betingelse af lever af enhver person. Alle symptomer på sygdommen er en bekræftelse af denne kendsgerning. Tegn afhænger normalt af form for manifestation af læsioner. Fælles, de allerførste symptomer - gulvning af øjemembranen, hudløshed. I begyndelsen af ​​sygdommen kan gulsot enten være fraværende helt eller forstyrre, men i en mindre udtalt form. Bemærk, at hvis et lægemiddel fortsættes med at blive taget, vil symptomerne blive lysere, forekomme parallelt med hudens kløe.

    Lidt senere er klinikken for leverskade på grund af medicin genopfyldt med symptomer på sygdomme, der manifesteres som følge af medicinering. Derfor kan det let fremstå og udvikle sig:

    • Hepatitis i kronisk form. Det varer normalt meget lang tid, symptomerne er moderate.
    • Skader på mitokondrier, som er en cellulær komponent. Denne sygdom hedder mitokondriell cytopati.
    • Maligne tumorer i leveren.
    • Nekrose af leverceller i I (første) zone af acini.
    • Stagnation af galde (ellers - kolestase). Denne sygdom er en patologisk proces, der er direkte forbundet med nedsat uddannelse, udskillelse, galdens indtrængen samt dets komponenter i tolvfingertarmen.
    • Steatohepatitis (en patologisk tilstand, mod hvilken fedt gradvist ophobes i kroppens celler).
    • Hepatitis akut form. Hans symptomer vises allerede efter tre til syv dage efter at patienten begyndte at tage stoffet. I løbet af en sådan skade på leveren bemærkes manifestationen af ​​gulsot, en pludselig stigning i kropstemperaturen og forgiftning af kroppen.

    Andre symptomer

    Ud over disse lidelser manifesteres læsionerne ved nekrose, det vil sige ved nekrose af hepatiske celler i den tredje (tredje) zone af acini. Denne zone er en vigtig strukturel og funktionel enhed i leveren. Det er takket hende, at flere segmenter af leveren går sammen. Der kan også forekomme tegn:

    • kolestatisk hepatitis, parallelt med hvilke symptomer på betændelse i leveren;
    • stagnation af galde, der varer mere end tre måneder (sygdommens navn er kolestase, det har en kronisk form).

    Fremkomsten af ​​medicinske læsioner i leveren kan genkendes på grund af det faktum, at skibene i dette vitale organ er påvirket, forekommer symptomer på en sygdom kaldet biliært slam. (I nærværelse af dette syndrom ophobes salte af calcium og kolesterolkrystaller. De danner en enkelt dannelse, der optræder i galdeblæren, i galdekanalerne).

    Patienten er også bekymret for betændelse, som observeres i gallekanalernes vægge, med tiden fører til deres betydelige indsnævring. Sygdommen hedder scleroserende cholangitis. I løbet af sygdommen er det ikke muligt at bestemme forekomsten af ​​infektion i galdekanalerne.

    Medicinske læsioner: former for sygdommen

    Hver af de eksisterende typer af leverskader er direkte afhængig af mange faktorer. Den første faktor er den fuldstændige og detaljerede beskrivelse af de midler, hvormed terapien blev udført. Dvs. det er doseringen, udskillelsesmetoden fra kroppen, egenskaberne (fysisk, kemisk), form for frigivelse. Den næste faktor er selve sygdomens tilstand. Disse omfatter:

    • arvelighedsfaktor
    • associerede sygdomme;
    • køn (mænd er mere tilbøjelige til en sådan sygdom);
    • alder (oftest medicinske læsioner forstyrrer ældre).

    Blandt andet lige vigtige faktorer skelner modtagelsen af ​​alkoholholdige drikkevarer parallelt med nogle lægemidler, miljøet (for eksempel kvaliteten af ​​det brugte forbrugte vand).

    De vigtigste former for sygdommen

    Før man overvejer funktionerne ved diagnose, behandling af leveren på grund af medicinske læsioner, er det værd at kende de eksisterende former for sygdommen. Der er kun tolv.

    Leverfibrose

    Under denne sygdom begynder bindevæv at vokse i leveren. Fibrose forekommer ofte på baggrund af det faktum, at patienten blev behandlet med følgende typer af stoffer:

    • methotrexat (cytostatisk);
    • arsenemedicin;
    • vitamin A-analoger (dvs. retinoider).

    Kronisk hepatitis

    En sådan medicinsk læsion varer normalt mere end seks måneder. Antibakterielle lægemidler bidrager til dets udseende. Nitrofuraner og minocyclin er et glimrende eksempel. Desuden kan lægemidler rettet mod behandling af tuberkulose bidrage til udviklingen af ​​hepatitis med overgangen til scenen i det kroniske kursus. Et levende eksempel på dette er isoniazid.

    Inflammation af leverkarrene

    På baggrund af at tage cytotoksiske lægemidler (for eksempel på grund af brugen af ​​azathioprin) beskadiger anabolske steroider dette organs kar. Også læsionen opstår ofte på baggrund af brugen af ​​lægemidler indeholdende kønshormoner (mandlige, kvindelige).

    Akut hepatitis

    Sådan betændelse i leveren udvikler sig på grund af terapi:

    • Antimykotiske (antifungale) lægemidler, for eksempel Fluconazol, ketoconazol.
    • Medicinske androgene lægemidler, der nedsætter androgenernes niveau (for eksempel behandling med flutamid).
    • Vitamin B5 (produkter indeholdende nikotinsyre).
    • Narkotika rettet mod behandling af tuberkulose (en sygdom, der er smitsom). Dette omfatter alle stoffer udviklet på basis af isoniazid.
    • Blodtrykssænkende midler anvendes til behandling af arteriel hypertension. Disse omfatter Verapamil, Enalapril, mange andre.

    Mitokondriell cytopati

    Denne sygdom udvikler sig, hvis levercellernes indre struktur forstyrres. Mitokondriell cytopati begynder som følge af at tage:

    • antibiotika, der er repræsentanter for tetracyclin-serien (for eksempel methacilin);
    • lægemidler til behandling af virussygdomme (zidovudin, didanosin);
    • antikonvulsive lægemidler.

    Hepatocytnekrose

    En sådan sygdom, som død af hepatocytter III zone af acini, kan overvinde en person, der tager terapi med paracetamol, det vil sige et lægemiddel til nedsættelse af inflammation, som har en antipyretisk effekt. Desuden kan sygdommen udvikle sig på grund af kokainbrug.

    Nekrose (nekrose) af leverceller i I-zonen af ​​acini

    Denne lidelse fremkaldes ofte af organofosforforbindelser, såvel som jernpræparater.

    Overfølsomhed

    Overfølsomhedsreaktioner udløst af medicinske læsioner i leveren kan forekomme på baggrund af behandlingen:

    • Thyroid-stimulerende lægemidler, der anvendes som terapi til skjoldbruskkirtel sygdom. Et glimrende eksempel på dette er Tyrozole, Propitsil.
    • Antikonvulsive lægemidler. For eksempel carbamazepin.
    • Narkotika rettet mod bekæmpelse af infektioner. De henvises til sulfanilamidgruppen.

    Derudover opstår øget følsomhed ved anvendelse af allopurinol. Ofte ty til et sådant værktøj, hvis niveauet af urinsyre i patientens blod overskrides. Denne lidelse kaldes hyperuricæmi.

    cholangitis

    På grund af brugen af ​​antibiotika såvel som på grund af strålebehandling (det bruges til at behandle ondartede tumorer), kan patienten udvikle cholangitis. I løbet af denne sygdom opstår betændelse i galdekanalerne.

    Galde slam

    Denne lidelse kan forstyrres af antibiotikabehandlingen med Ceftriaxon, forskellige lægemidler til behandling af fedtstofskifteforstyrrelser, kaldet fibrater. Under løbet af galde slam calciumsalte udgør kolesterolkrystaller en enkelt dannelse i patientens galdeblære og i hans galdeveje.

    Galdestasis

    Sygdommen, der er karakteriseret ved stagnation af galde, kaldes kolestose. En sådan lægelig læsion kan udvikle sig på grund af brugen af:

    • Lægemidler til behandling af forskellige typer allergiske reaktioner, der blokerer histaminreceptorer.
    • Antibiotikum medicin tilhørende kategorien penicilliner. Disse omfatter amoxicillin, oxacillin, mange andre.
    • Cytostatisk, hvis navn - Cyclosporin A.
    • Narkotika, hvis indsats har til formål at sænke sukkerniveauet i humant blod. Et slående eksempel på dette er Maninil.

    steatohepatitis

    Med denne patologi forekommer der en ophobning af fedt i kroppens celler. Udviklingen af ​​steatohepatitis sker på baggrund af at tage østrogen medicin, aspirin, lindrer feber, reducerer inflammation og har en antispasmodisk virkning. Derudover kan leverskade udvikle sig på grund af brugen af:

    • Medicin, der hjælper med at helbrede højt blodtryk. Disse omfatter stoffer, der blokerer calciumkanaler.
    • Et stof, der hjælper med at behandle arytmier. Dets navn er Kordaron.

    undersøgelse

    I tilfælde af medicinske skader på en menneskelig lever består diagnosen af ​​en række stadier. Først bør du selvfølgelig høre en læge. Han vil foretage en visuel inspektion. Hvis denne sygdom opdages, vil patienten klage over manifestationer som:

    • kvalme;
    • opkastning;
    • yellowness af huden, øjenprotein membraner;
    • følelse af smerte i hypokondrium på højre side.

    En stor rolle er også spillet af sygdommens historie. Dvs. lægen præciserer alle detaljerne, for eksempel finder ud af om sådanne tegn har optrådt i lang tid, om der er forbindelse med at tage medicin. Desuden er lægen forpligtet til at spørge om tilstedeværelsen af ​​andre comorbiditeter, hvilke lægemidler, hvilken dosering han tager for at afklare varigheden af ​​behandlingen for at finde ud af om der tidligere var bivirkninger, hvis han tog sådanne lægemidler.

    Det er meget vigtigt at kende alle detaljer om patientens livshistorie. Normalt er sådanne oplysninger i personens journaler. Der er injektioner, sygdomme, som han har lidt under hele sit liv, tilstedeværelsen af ​​allergiske reaktioner på lægemidler eller andre eksisterende allergier. Det er nødvendigt at fastlægge det nøjagtige antal dage for at tage medicinen for at afgøre, om manifestationerne af bivirkninger er faldet eller forøget på grund af aflysningen.

    Laboratorie diagnostiske metoder

    Leverets nederlag på grund af medicinen kræver nødvendigvis, at patienten har bestået de test, der er ordineret af den behandlende læge. Først skal du passere den sædvanlige generelle blodprøve (forkortet - KLA). Det kan bruges til at finde ud af niveauet af hæmoglobin, for at afgøre om røde blodlegemer sænkes, om der er anæmi. Også gennem denne analyse kan du se om der er nogen betændelse i patientens krop. Hvis det er tilfældet, vil det vise et forhøjet leukocytantal, ESR.

    Følgende obligatoriske analyse er at bestemme tilgængeligheden af ​​stoffer, deres nedbrydningsprodukter direkte i blodet. For at finde ud af om niveauet af leverenzymer, såsom bilirubin, AST, ALT og andre, er øget, vil der være behov for en biokemisk blodprøve.

    Andre undersøgelsesmetoder

    Undersøgelse af en person med lægelige læsioner indebærer et stort antal instrumentelle undersøgelser. De prioriteter, der kan hjælpe med at identificere tilstedeværelsen af ​​ændringer i leveren selv, omfatter ultralyd (forkortet ultralyd), magnetisk resonansbilleddannelse (MR) og computertomografi af leveren (CT).
    Dernæst vurderer lægen billedet af sygdommen, ser resultaterne af ovenstående undersøgelser, kan fortsætte med udnævnelsen af ​​andre diagnostiske metoder.

    1. Undersøgelsen af ​​galde afledt af duodenum udføres under anvendelse af duodenal intubation.
    2. Gennem elastografi er det muligt at udelukke udviklingen af ​​proliferation af bindevæv i leveren (dvs. tilstedeværelsen af ​​fibrose) samt tilstedeværelsen af ​​levercirrhose. Med cirrhosis erstatter groft bindevæv normalt normalt bagt væv.
    3. Så den næste undersøgelse, som giver dig mulighed for at fastslå de nøjagtige årsager til leversygdom, hvis de ikke kan bestemmes, vil være en leverbiopsi. Med sin hjælp kan man lære om tilstedeværelsen af ​​ændringer i dette organ, udføre differentiel diagnostik med sine forskellige forskellige sygdomme (for eksempel med kronisk hepatitis, akut kursus).
    4. Takket være endoskopisk undersøgelse af galdekanalerne, kaldet retrograd kolangiopancreatografi, udfører lægen en undersøgelse og derefter en vurdering af galdekanalernes status. Denne procedure udføres ved hjælp af et endoskop.
    5. Den leverskade, der opstod på grund af brugen af ​​stoffer, indebærer en anden diagnosemetode. Dens kerne er, at galdekanalerne undersøges ved hjælp af endoskopisk metode, efter at de er fyldt med et radiopent stof.
    6. Derudover kan du få brug for råd fra nogle snævert fokuserede specialister.

    komplikationer

    Narkotika læsioner bliver ofte en risikofaktor for:

    • Udseendet af leversvigt, det vil sige provokerende symptomer, der er karakteristiske for brud på en leverfunktion eller et større antal af dem, der udvikler sig mod baggrunden for ødelæggelsen af ​​leverceller i akutte eller kroniske former.
    • Forekomsten af ​​komplikationer af lidelser, hvilken type var udviklingen af ​​medicinske læsioner af specifikke leverfunktioner. Hepatsvigt, cirrose vil være førende eksempler herpå.

    behandling

    Husk, at i tilfælde af mistænkelige tegn skal du straks gå til lægen. Han vil være forpligtet til at tildele test, en række diagnostiske metoder. Lægen bør også bestemme i tide om der er en forbindelse mellem at tage et eller andet lægemiddel med patientens leverskade. Det er påtrængende at udpege afskaffelsen af ​​lægemidlet. Hvis det er umuligt at stoppe behandlingen, er det nødvendigt at reducere dosis betydeligt, forsøge at ordinere en anden medicin, der har samme virkningsmekanisme.

    På tidspunktet for behandlingen er det nødvendigt at annullere modtagelsen eller for at begrænse mængden af ​​anvendte kosttilskud, lægemidler der produceres på medicinske urter. Behandling af lægelige læsioner indebærer eliminering af symptomer, som påvirker leverens aktivitet negativt. For at gøre dette udføres udskillelsen af ​​stoffer, som påvirker patientens krop negativt og forgifter ham. Den næste fase af terapi indebærer indførelse af modgift (hvis tilgængelig).

    Modgift er et lægemiddel, der kan svække, stoppe effekten af ​​gift på patientens krop. Bruges også stoffer, som omfatter ursodeoxycholsyre. De hjælper med at lindre processen med betændelse, eliminere kløen i huden. Derudover indebærer behandling anvendelse af glukokortikosteroider, hvis patienten har afsløret sådanne sygdomme som kolestase, cytolyse. Alkohol er strengt forbudt!

    Korrekt ernæring

    Diætning under hele sygdomsperioden er et obligatorisk behandlingspunkt. Som du ved, spiller ernæring en vigtig rolle under behandlingen af ​​mange lidelser, hjælper en person til at komme sig hurtigt. Når leveren er berørt af lægemidler, læger ordinerer patienter til at følge en diæt. Hendes navn - "tabel nummer 5."

    Alkoholholdige drikkevarer, madolie, kakao, stærk kaffe, supper kogt i svampe, kød, fiske bouillon, kolde drikkevarer, svinefedt er forbudt. Også forbudt er kager, pandekager, kager, stegte pajer, fritters og andre bagværk. Patienten er kontraindiceret ved anvendelse af fedtkød, for eksempel lam, svinekød, oksekød, kylling. En syg person med leverskader med stoffer er forbudt at spise sådanne fødevarer som:

    • kaviar;
    • fed fisk (stur og havkat);
    • tranebær;
    • æg (hårdt kogt, stegt);
    • chokolade;
    • spinat, peberrod;
    • is;
    • konfekture indeholdende fløde
    • sure bær, frugt;
    • radise, radise;
    • sennep, peber;
    • sorrel, grønne løg.

    Ud over ovenstående er forskellige røget produkter, marinader, konserves, grøntsager i syltet form forbudt.

    Tilladte produkter

    Blandt de tilladte produkter udsender magert oksekød og kyllingekød, andre magre typer af fjerkrækød. De skal koges, og du kan også bage efter kogning. Patienten skal spise grøntsager, urter, korn, bortset fra dem, der er forbudt i behandlingsperioden. Du kan også spise søde bær, frugter, lave compotes, gelé, drikke ikke sure sure juice. Om dagen skal du ikke spise mere end et æg.

    Også vist er brugen af ​​kiks (magert), honning, sukker, marmelade, kaffe med mælk og svag te. Hvis vi taler om mejeriprodukter, bør du inkludere creme, lavt fedtost, ost i din kost. Brød kan spises som rug, hvede. Med hensyn til smør tilladt kremet og grøntsager. I supper tilføj korn, pasta, grøntsager, ofte de er tilberedt på grøntsager bouillon.

    Forebyggende foranstaltninger

    Det er vigtigt, at du overholder særlige forebyggende foranstaltninger i tilfælde af leverskader, der opstod under medicin. Den første, meget vigtige regel - et forbud mod selvbehandling, såvel som ukontrolleret medicin. Hvis patienten har en allergisk historie med eventuelle negative bivirkninger efter at have taget medicin, skal lægen være meget forsigtig med at ordinere medicin, undersøge leveren for at lære om dens funktion, generelle tilstand.

    Hvis behandlingen udføres over en længere periode, skal funktionen af ​​det vitale organ - leveren - overvåges. Når der opstår negative symptomer, skal du straks kontakte læge. Han vil anbefale at reducere doseringen eller helt afbryde lægemidlet, der fremkalder udseendet af sådanne tegn. En anden læge kan ordinere en fuldstændig udskiftning af dette lægemiddel.

    Husk, at en hvilken som helst behandling kun skal finde sted under tilsyn af en specialist. Det er forbudt at forkæle dig selv eller en anden, fordi det er fyldt med yderst negative konsekvenser for menneskers sundhed.

    Del dine problemer, spørg efter råd, anbefalinger fra vores læge. Han vil fortælle dig, hvor bedst du skal håndtere en bestemt situation. Følg en sund kost, føre en sund livsstil, få testet i tide, behandle eventuelle lidelser. Velsigne dig!

  • Publikationer Om Leveren Diagnostik

    Forberedelser til behandling af cholecystitis

    Analyser

    Akut kolecystit er en betændelse i galdeblærens vægge, der er kendetegnet ved en hurtig kurs og levende symptomer. Ca. 13% af befolkningen, hvoraf de fleste er kvinder, påvirkes.

    Hepatisk kolik symptomer behandling

    Hepatitis

    Nødpleje til leverkolikNødpleje for hepatisk kolik indebærer på den ene side brugen af ​​værktøjer til at hjælpe med at reducere sværhedsgraden af ​​smerte, og på den anden side for at sikre gendannelsen af ​​galdekanalens gennemsigtighed ved at lindre spændingen af ​​dets muskler.

    Hvad er årsagerne til smerter i den rigtige hypochondrium og hvad er der brug for behandling?

    Kostvaner

    Smerter i den rigtige hypokondrium er et symptom på mange sygdomme, så selv en erfaren og kvalificeret specialist vil ikke kunne foretage en nøjagtig diagnose baseret på dette symptom.

    Gallbladder deformitet: årsager og metoder til behandling

    Symptomer

    Deformation af galdeblæren - et kendetegn i kroppen, som findes i langt størstedelen af ​​befolkningen. Det er medfødt, ofte - en erhvervet form.